Proteína relacionada con ataxia telanxiectasia e Rad3

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Saltar ata a navegación Saltar á procura
ATR
Identificadores
Símbolo ATR
Símbolos alt. ATR serine/threonine kinase, FCTCS, FRP1, MEC1, SCKL, SCKL1
Entrez 545
RefSeq NP_001175
UniProt Q13535
Outros datos
Locus Cr. 3 3q23(142.45 – 142.58 Mb)

A proteína relacionada con ataxia telanxiectasia e Rad3 (ATR), tamén chamada serina/treonina-proteína quinase ATR ou proteína 1 relacionada con FRAP (FRP1) é un encima que en humanos está codificado no xene ATR do cromosoma 3.[1][2] ATR pertence á familia da proteína quinase relacionada coa fosfatidilinositol 3-quinase. ATR actívase en resposta a roturas dunha soa febra do ADN.

Función[editar | editar a fonte]

ATR é unha proteína quinase específica de serina/treonina que está implicada en detectar os danos no ADN e activar o punto de control do ciclo celular de danos no ADN, o que provoca a detención do ciclo celular.[3] ATR é activado en responta á presenza de ADN dunha soa febra (monoctenario) persistente, que é un intermediario común que se forma durante a detección e reparación de danos no ADN. O ADN dunha soa febra aparece nas forcadas de replicación atascadas e como intermediario nas vías de reparación do ADN como a reparación por escisión de nucleótidos e a reparación por recombinación homóloga. A ATR funciona xunto cunha proteína coa que se asocia chamada ATRIP para recoñecer ADN de febra simple cuberto coa RPA.[4] Unha vez que a ATR é activada, fosforila Chk1, iniciando unha fervenza de transdución de sinais que culmina coa detención do ciclo celular. Ademais do seu papel na activación do punto de control de danos no ADN, a ATR pénsase que funciona na replicación do ADN non perturbada.[5]

A ATR está relacionada cunha segunda quinase que activa o punto de control chamada ATM, que é activada por roturas de dobre febra do ADN ou perturbación da cromatina.[6]

Importancia clínica[editar | editar a fonte]

As mutacións en ATR son responsables da síndrome de Seckel, un raro trastorno humano que comparte algunhas características coa ataxia telanxiectasia, esta última orixinada pola forma mutante ATM.[7]

ATR está tamén ligada á síndrome de telanxiectasia cutánea familiar e cancro.[8]

Os inhibidores de ATR/ChK1 poden potenciar o efecto de axentes que crean enlaces cruzados entre as febras do ADN. A compañía AstraZeneca iniciou os primeiros ensaios clínicos usando inhibidores de ATR, preferiblemente na leucemia linfocitica crónica con ATM mutada (CLL), leucemia prolinfocítica (PLL) ou pacientes de linfoma de célula B e a compañía Vertex Pharmaceuticals en tumores sólidos avanzados.[9]

Envellecemento[editar | editar a fonte]

A deficiencia na expresión de ATR en ratos adultos causa a aparición de alteracións relacionadas coa idade como o pelo cano, perda de cabelo, cifose (xiba dorsal), osteoporose e involución tímica.[10] Ademais, hai drásticas reducións co paso dos anos das células nais específicas de tecidos e células proxenitoras, e esgotamento da renovación de tecidos e a capacidade homeostática.[10] Nos estudos observouse tamén unha perda permanente da espermatoxénese. Porén, non houbo un incremento significativo no risco de formación de tumores.

Síndrome de Seckel[editar | editar a fonte]

En humanos, as mutacións hipomórficas (perda parcial da función xénica) no xene ATR están ligadas á síndrome de Seckel, unha condición caracterizada por causar ananismo, atraso no desenvolvemento, microcefalia marcada, maloclusión dental e cifose torácica.[11] Tamén é frecuente unha aparencia senil ou proxeroides nos pacientes con síndrome de Seckel.[10]

Reparación por recombinación homóloga[editar | editar a fonte]

Artigo principal: Recombinación homóloga.

As células somáticas de ratos deficientes en ATR presentan unha diminución da frecuencia da recombinación homóloga e un nivel incrementado de danos cromosómicos.[12] Este descubrimento implica que a ATR é necesaria para a reparación por recombinación homóloga dos danos endóxenos no ADN.

Meiose e mitose en Drosophila[editar | editar a fonte]

Mei-41 é o ortólogo na mosca Drosophila de ATR.[13] Durante a mitose en Drosophila os danos no ADN causados por axentes exóxenos son reparados por un proceso de recombinación homóloga que depende de mei-41(ATR). Os mutantes defectivos en mei-41(ATR) presentan un aumento da sensibilidade para morrer por exposición a axentes que danan o ADN como a radiación UV ,[14] e o metil metanosulfonato.[14][15] A deficiencia en mei-41(ATR) tamén causa unha redución de recombinacións alélicas espontáneas (sobrecruzamento) durante a meiose,[14] o que suxire que o xene mei-41(ATR) de tipo silvestre é utilizado na reparación recombinacional de danos no ADN espontáneos durante a meiose.

Interaccións[editar | editar a fonte]

A proteína relacionada con ataxia telanxiectasia e Rad3 presenta interaccións con:

Notas[editar | editar a fonte]

  1. Cimprich KA, Shin TB, Keith CT, Schreiber SL (Apr 1996). "cDNA cloning and gene mapping of a candidate human cell cycle checkpoint protein". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93 (7): 2850–5. PMC 39722. PMID 8610130. doi:10.1073/pnas.93.7.2850. 
  2. Bentley NJ, Holtzman DA, Flaggs G, Keegan KS, DeMaggio A, Ford JC, Hoekstra M, Carr AM (Dec 1996). "The Schizosaccharomyces pombe rad3 checkpoint gene". The EMBO Journal 15 (23): 6641–51. PMC 452488. PMID 8978690. 
  3. Sancar A, Lindsey-Boltz LA, Unsal-Kaçmaz K, Linn S (2004). "Molecular mechanisms of mammalian DNA repair and the DNA damage checkpoints". Annual Review of Biochemistry 73 (1): 39–85. PMID 15189136. doi:10.1146/annurev.biochem.73.011303.073723. 
  4. Zou L, Elledge SJ (Jun 2003). "Sensing DNA damage through ATRIP recognition of RPA-ssDNA complexes". Science 300 (5625): 1542–8. PMID 12791985. doi:10.1126/science.1083430. 
  5. Brown EJ, Baltimore D (Mar 2003). "Essential and dispensable roles of ATR in cell cycle arrest and genome maintenance". Genes & Development 17 (5): 615–28. PMC 196009. PMID 12629044. doi:10.1101/gad.1067403. 
  6. Bakkenist CJ, Kastan MB (Jan 2003). "DNA damage activates ATM through intermolecular autophosphorylation and dimer dissociation". Nature 421 (6922): 499–506. PMID 12556884. doi:10.1038/nature01368. 
  7. O'Driscoll M, Ruiz-Perez VL, Woods CG, Jeggo PA, Goodship JA (Apr 2003). "A splicing mutation affecting expression of ataxia-telangiectasia and Rad3-related protein (ATR) results in Seckel syndrome". Nature Genetics 33 (4): 497–501. PMID 12640452. doi:10.1038/ng1129. 
  8. "OMIM Entry - # 614564 - CUTANEOUS TELANGIECTASIA AND CANCER SYNDROME, FAMILIAL; FCTCS". omim.org (en inglés). 
  9. Llona-Minguez S, Höglund A, Jacques SA, Koolmeister T, Helleday T (May 2014). "Chemical strategies for development of ATR inhibitors". Expert Reviews in Molecular Medicine 16 (e10): e10. PMID 24810715. doi:10.1017/erm.2014.10. 
  10. 10,0 10,1 10,2 Ruzankina Y, Pinzon-Guzman C, Asare A, Ong T, Pontano L, Cotsarelis G, Zediak VP, Velez M, Bhandoola A, Brown EJ (2007). "Deletion of the developmentally essential gene ATR in adult mice leads to age-related phenotypes and stem cell loss". Cell Stem Cell 1 (1): 113–26. PMC 2920603. PMID 18371340. doi:10.1016/j.stem.2007.03.002. 
  11. O'Driscoll M, Jeggo PA (2006). "The role of double-strand break repair - insights from human genetics". Nat. Rev. Genet. 7 (1): 45–54. PMID 16369571. doi:10.1038/nrg1746. 
  12. Brown AD, Sager BW, Gorthi A, Tonapi SS, Brown EJ, Bishop AJ (2014). "ATR suppresses endogenous DNA damage and allows completion of homologous recombination repair". PLoS ONE 9 (3): e91222. PMC 3968013. PMID 24675793. doi:10.1371/journal.pone.0091222. 
  13. Shim HJ, Lee EM, Nguyen LD, Shim J, Song YH (2014). "High-dose irradiation induces cell cycle arrest, apoptosis, and developmental defects during Drosophila oogenesis". PLoS ONE 9 (2): e89009. PMC 3923870. PMID 24551207. doi:10.1371/journal.pone.0089009. 
  14. 14,0 14,1 14,2 Baker BS, Boyd JB, Carpenter AT, Green MM, Nguyen TD, Ripoll P, Smith PD (1976). "Genetic controls of meiotic recombination and somatic DNA metabolism in Drosophila melanogaster". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 73 (11): 4140–4. PMC 431359. PMID 825857. doi:10.1073/pnas.73.11.4140. 
  15. Rasmuson A (1984). "Effects of DNA-repair-deficient mutants on somatic and germ line mutagenesis in the UZ system in Drosophila melanogaster". Mutat. Res. 141 (1): 29–33. PMID 6090892. doi:10.1016/0165-7992(84)90033-2. 
  16. 16,0 16,1 16,2 Kim ST, Lim DS, Canman CE, Kastan MB (Dec 1999). "Substrate specificities and identification of putative substrates of ATM kinase family members". The Journal of Biological Chemistry 274 (53): 37538–43. PMID 10608806. doi:10.1074/jbc.274.53.37538. 
  17. Tibbetts RS, Cortez D, Brumbaugh KM, Scully R, Livingston D, Elledge SJ, Abraham RT (Dec 2000). "Functional interactions between BRCA1 and the checkpoint kinase ATR during genotoxic stress". Genes & Development 14 (23): 2989–3002. PMC 317107. PMID 11114888. doi:10.1101/gad.851000. 
  18. Chen J (Sep 2000). "Ataxia telangiectasia-related protein is involved in the phosphorylation of BRCA1 following deoxyribonucleic acid damage". Cancer Research 60 (18): 5037–9. PMID 11016625. 
  19. Gatei M, Zhou BB, Hobson K, Scott S, Young D, Khanna KK (May 2001). "Ataxia telangiectasia mutated (ATM) kinase and ATM and Rad3 related kinase mediate phosphorylation of Brca1 at distinct and overlapping sites. In vivo assessment using phospho-specific antibodies". The Journal of Biological Chemistry 276 (20): 17276–80. PMID 11278964. doi:10.1074/jbc.M011681200. 
  20. 20,0 20,1 Schmidt DR, Schreiber SL (Nov 1999). "Molecular association between ATR and two components of the nucleosome remodeling and deacetylating complex, HDAC2 and CHD4". Biochemistry 38 (44): 14711–7. PMID 10545197. doi:10.1021/bi991614n. 
  21. Wang Y, Qin J (Dec 2003). "MSH2 and ATR form a signaling module and regulate two branches of the damage response to DNA methylation". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100 (26): 15387–92. PMC 307577. PMID 14657349. doi:10.1073/pnas.2536810100. 
  22. Fabbro M, Savage K, Hobson K, Deans AJ, Powell SN, McArthur GA, Khanna KK (Jul 2004). "BRCA1-BARD1 complexes are required for p53Ser-15 phosphorylation and a G1/S arrest following ionizing radiation-induced DNA damage". The Journal of Biological Chemistry 279 (30): 31251–8. PMID 15159397. doi:10.1074/jbc.M405372200. 
  23. Bao S, Tibbetts RS, Brumbaugh KM, Fang Y, Richardson DA, Ali A, Chen SM, Abraham RT, Wang XF (Jun 2001). "ATR/ATM-mediated phosphorylation of human Rad17 is required for genotoxic stress responses". Nature 411 (6840): 969–74. PMID 11418864. doi:10.1038/35082110. 
  24. Long X, Lin Y, Ortiz-Vega S, Yonezawa K, Avruch J (Apr 2005). "Rheb binds and regulates the mTOR kinase". Current Biology 15 (8): 702–13. PMID 15854902. doi:10.1016/j.cub.2005.02.053. 

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Bibliografía[editar | editar a fonte]

  • Giaccia AJ, Kastan MB (Oct 1998). "The complexity of p53 modulation: emerging patterns from divergent signals". Genes & Development 12 (19): 2973–83. PMID 9765199. doi:10.1101/gad.12.19.2973. 
  • Shiloh Y (Feb 2001). "ATM and ATR: networking cellular responses to DNA damage". Current Opinion in Genetics & Development 11 (1): 71–7. PMID 11163154. doi:10.1016/S0959-437X(00)00159-3. 
  • Kastan MB, Lim DS (Dec 2000). "The many substrates and functions of ATM". Nature Reviews Molecular Cell Biology 1 (3): 179–86. PMID 11252893. doi:10.1038/35043058. 
  • Abraham RT (2005). "The ATM-related kinase, hSMG-1, bridges genome and RNA surveillance pathways". DNA Repair 3 (8-9): 919–25. PMID 15279777. doi:10.1016/j.dnarep.2004.04.003. 
  • Li L, Li HS, Pauza CD, Bukrinsky M, Zhao RY (2006). "Roles of HIV-1 auxiliary proteins in viral pathogenesis and host-pathogen interactions". Cell Research 15 (11-12): 923–34. PMID 16354571. doi:10.1038/sj.cr.7290370. 

Ligazóns externas[editar | editar a fonte]