Graduado da Universidade do Rosario. Foi Senador da República de Colombia, cargo que ocupou por elección popular dende 1994 até 2008, chegando a obter a votación máis alta do país nas eleccións lexislativas de 2006. Foi ademais presidente do Senado da República, xefe do Partido Cambio Radical, candidato á Presidencia da República en 2010, Ministro do Interior e de Xustiza e Ministro de Vivenda, Cidade e Territorio, cargo do cal se retirou o 22 de maio de 2013.
En xaneiro de 2014, o presidente Juan Manuel Santos escolleu a Vargas Lleras como o seu candidato vicepresidencial para as eleccións presidenciais de 2014, nas cales a súa fórmula resultou gañadora. Ocupou o cargo de Vicepresidente de Colombia dende o 7 de agosto do 2014 até o 21 de marzo de 2017, cando o Senado aceptou a súa renuncia. Vargas Lleras renunciou á Vicepresidencia para ser elixible ás Eleccións Presidenciais de 2018.[1]
