Dihidrolipoamida deshidroxenase
| DLD | |||
|---|---|---|---|
 | |||
| Estruturas dispoñibles | |||
| PDB | Buscar ortólogos: PDBe, RCSB | ||
| Identificadores | |||
| Nomenclatura | Outros nomes
| ||
| Identificadores externos | |||
| Locus | Cr. 7 q31.1 | ||
| Ortólogos | |||
| Especies |
| ||
| Entrez |
| ||
| Ensembl |
| ||
| UniProt |
| ||
| RefSeq (ARNm) |
| ||
| RefSeq (proteína) NCBI |
| ||
| Localización (UCSC) |
| ||
| PubMed (Busca) |
| ||
A diihidrolipoamida deshidroxenase (DLD), tamén chamada dihidrolipoíl deshidroxenase mitocondrial, é un encima que nos humanos está codificado polo xene DLD do cromosoma 7.[1][2][3][4] É unha flavoproteína encimática que oxida a dihidrolipoamida a lipoamida.
A dihidrolipoamida deshidroxenase (DLD) é un encima mitocondrial que exerce un papel vital no metabolismo enerxético en eucariotas. Este encima cómpre para a completa reacción de polo menos cinco complexos multiencimáticos.[5] Ademais, a DLD é unha flavoencima oxidorredutase que contén unha ponte disulfuro reactiva e un cofactor FAD que están directamente implicados na catálise. O encima asóciase formando un homodímero fortemente unido, o que é necesario para a súa actividade encimática.[6]
Estrutura
[editar | editar a fonte]A proteína codificada polo xene DLD xúntase con outra proteína DLD para formar un dímero na vía metabólica central. Identificáronse varios aminoácidos do peto catalítico como importantes para a función da DLD, como o R281 e o N473.[7][8] Aínda que o pregamento global do encima humano é similar ao de lévedos, a estrutura do humano é diferente porque ten dous bucles que se estenden desde a estrutura proteica xeral e en que nos sitios de unión de FAD, cando se une unha molécula de NAD+, necesaria para a catálise, esta non está próxima ao residuo de FAD. Porén, cando o que se une é o NADH, este sitúase directamente enriba da estrutura central do FAD. As estruturas hE3 actuais mostran directamente que as mutacións que causan doenzas ocorren en tres localizacións no encima humano: a interface do dímero, o sitio activo e os sitios de unión do FAD e NAD+.[9]
Función
[editar | editar a fonte]O homodímero DLD funciona como o compoñente E3 dos complexos das deshidroxenases do piruvato, α-cetoglutarato, α-adipato e aminoácido de cadea ramificada e no sistema de corte da glicina, todos os cales están na matriz mitocondrial. Nestes complexos, a DLD converte o ácido dihidrolipoico e o NAD+ en ácido lipoico e NADH.[10] A DLD tamén ten unha actividade de diaforase, grazas á que pode catalizar a oxidación de NADH a NAD+ usando diferentes aceptores de electróns como o O2, o ferro férrico lábil, o óxido nítrico e a ubiquinona.[5] A DLD crese que ten un papel prooxidante ao reducir o oxíxeno a un superóxido ou o ferro férrico a ferroso, o cal despois cataliza a produción de radicais hidroxilo.[11][12] A acividade diaforase da DLD pode ter un papel antioxidante por medio da súa capacidade de captar óxido nítrico e reducir a ubiquinona a ubiquinol.[13][14][15] O xene da dihidrolipoamida deshidroxenase ten múltiples variantes de empalme.
Función multitarefa
[editar | editar a fonte]Certas mutacións da DLD poden inducir simultaneamente a perda dunha actividade metabólica primaria e a ganancia dunha actividade proteolítica multitarefa (protein moonlighting). A actividade proteolítica multitarefa da DLD revélase por condicións que desestabilizan o homodímero DLD e diminúen a súa actividade de DLD.[5] A acidificación da matriz mitocondrial, como resultado dunha lesión de reperfusión en isquemia, pode alterar a estrutura cuaternaria da DLD orixinando un decrecemento da actividade de deshidroxenase e un incremento da actividade de diaforase.[16] A actividade proteolítica multitarefa da DLD podería tamén orixinarse en condicións patolóxicas. A actividade proteolítica pode ademais complicar a redución no metabolismo enerxético e pode haber un incremento dos danos oxidativos como resultado da diminución da actividade de DLD e o aumento da actividade de diaforase, respectivamente.[15] Coas súas funcións proteolíticas, a DLD elimina un dominio funcionalmente vital da rexión N-terminal da frataxina, unha proteína mitocondrial que intervén no metabolismo do ferro e a protección antioxidante.[17][18]
Importancia clínica
[editar | editar a fonte]En humanos as mutacións na DLD están ligadas con graves trastornos na infancia con retardos no crecemento, hipotonía e acidose metabólica.[19] A deficiencia de DLD maniféstase cun amplo grao de variabilidade, o que é atribuído aos diversos efectos das distintas mutacións da DLD sobre a estabilidade da proteína e a súa capacidade de dimerizarse ou interaccionar con outros compoñentes dos tres complexos de α-cetoácido deshidroxenases.[19] Coa súa función proteolítica, a DLD causa unha deficiencia en frataxina, que orixina a enfermidade cardíaca e neurodexenerativa ataxia de Friedreich.[20]
Regulación do encima
[editar | editar a fonte]A regulación desta proteína pode explicarse utilizando o modelo da morfeína de regulación alostérica.[21]
Notas
[editar | editar a fonte]- ↑ "Entrez Gene: dihydrolipoamide dehydrogenase".
- ↑ Otulakowski G, Robinson BH (decembro de 1987). "Isolation and sequence determination of cDNA clones for porcine and human lipoamide dehydrogenase. Homology to other disulfide oxidoreductases". The Journal of Biological Chemistry 262 (36): 17313–8. PMID 3693355. doi:10.1016/S0021-9258(18)45379-3.
- ↑ Pons G, Raefsky-Estrin C, Carothers DJ, Pepin RA, Javed AA, Jesse BW, et al. (marzo de 1988). "Cloning and cDNA sequence of the dihydrolipoamide dehydrogenase component human alpha-ketoacid dehydrogenase complexes". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 85 (5): 1422–6. Bibcode:1988PNAS...85.1422P. PMC 279783. PMID 3278312. doi:10.1073/pnas.85.5.1422.
- ↑ Scherer SW, Otulakowski G, Robinson BH, Tsui LC (1991). "Localization of the human dihydrolipoamide dehydrogenase gene (DLD) to 7q31----q32". Cytogenetics and Cell Genetics 56 (3–4): 176–7. PMID 2055113. doi:10.1159/000133081. hdl:10722/42531.
- ↑ 5,0 5,1 5,2 Babady NE, Pang YP, Elpeleg O, Isaya G (abril de 2007). "Cryptic proteolytic activity of dihydrolipoamide dehydrogenase". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 104 (15): 6158–63. Bibcode:2007PNAS..104.6158B. PMC 1851069. PMID 17404228. doi:10.1073/pnas.0610618104.
- ↑ Ciszak EM, Makal A, Hong YS, Vettaikkorumakankauv AK, Korotchkina LG, Patel MS (xaneiro de 2006). "How dihydrolipoamide dehydrogenase-binding protein binds dihydrolipoamide dehydrogenase in the human pyruvate dehydrogenase complex". The Journal of Biological Chemistry 281 (1): 648–55. PMID 16263718. doi:10.1074/jbc.M507850200.
- ↑ Kim H (marzo de 2005). "Asparagine-473 residue is important to the efficient function of human dihydrolipoamide dehydrogenase". Journal of Biochemistry and Molecular Biology 38 (2): 248–52. PMID 15826505. doi:10.5483/bmbrep.2005.38.2.248.
- ↑ Wang YC, Wang ST, Li C, Chen LY, Liu WH, Chen PR, et al. (xaneiro de 2008). "The role of amino acids T148 and R281 in human dihydrolipoamide dehydrogenase". Journal of Biomedical Science 15 (1): 37–46. PMID 17960497. doi:10.1007/s11373-007-9208-9.
- ↑ Brautigam CA, Chuang JL, Tomchick DR, Machius M, Chuang DT (xullo de 2005). "Crystal structure of human dihydrolipoamide dehydrogenase: NAD+/NADH binding and the structural basis of disease-causing mutations". Journal of Molecular Biology 350 (3): 543–52. PMID 15946682. doi:10.1016/j.jmb.2005.05.014.
- ↑ Carothers DJ, Pons G, Patel MS (febreiro de 1989). "Dihydrolipoamide dehydrogenase: functional similarities and divergent evolution of the pyridine nucleotide-disulfide oxidoreductases". Archives of Biochemistry and Biophysics 268 (2): 409–25. PMID 2643922. doi:10.1016/0003-9861(89)90309-3.
- ↑ Petrat F, Paluch S, Dogruöz E, Dörfler P, Kirsch M, Korth HG, et al. (novembro de 2003). "Reduction of Fe(III) ions complexed to physiological ligands by lipoyl dehydrogenase and other flavoenzymes in vitro: implications for an enzymatic reduction of Fe(III) ions of the labile iron pool". The Journal of Biological Chemistry 278 (47): 46403–13. PMID 12963736. doi:10.1074/jbc.M305291200.
- ↑ Yoneyama K, Shibata R, Igarashi A, Kojima S, Kodani Y, Nagata K, et al. (setembro de 2014). "Proteomic identification of dihydrolipoamide dehydrogenase as a target of autoantibodies in patients with endometrial cancer". Anticancer Research 34 (9): 5021–7. PMID 25202086.
- ↑ Igamberdiev AU, Bykova NV, Ens W, Hill RD (xuño de 2004). "Dihydrolipoamide dehydrogenase from porcine heart catalyzes NADH-dependent scavenging of nitric oxide". FEBS Letters 568 (1–3): 146–50. PMID 15196936. doi:10.1016/j.febslet.2004.05.024.
- ↑ Olsson JM, Xia L, Eriksson LC, Björnstedt M (abril de 1999). "Ubiquinone is reduced by lipoamide dehydrogenase and this reaction is potently stimulated by zinc". FEBS Letters 448 (1): 190–2. PMID 10217438. doi:10.1016/s0014-5793(99)00363-4.
- ↑ 15,0 15,1 Xia L, Björnstedt M, Nordman T, Eriksson LC, Olsson JM (marzo de 2001). "Reduction of ubiquinone by lipoamide dehydrogenase. An antioxidant regenerating pathway". European Journal of Biochemistry 268 (5): 1486–90. PMID 11231302. doi:10.1046/j.1432-1327.2001.02013.x.
- ↑ Klyachko NL, Shchedrina VA, Efimov AV, Kazakov SV, Gazaryan IG, Kristal BS, Brown AM (abril de 2005). "pH-dependent substrate preference of pig heart lipoamide dehydrogenase varies with oligomeric state: response to mitochondrial matrix acidification". The Journal of Biological Chemistry 280 (16): 16106–14. PMID 15710613. doi:10.1074/jbc.M414285200.
- ↑ Al-Karadaghi S, Franco R, Hansson M, Shelnutt JA, Isaya G, Ferreira GC (msrzo de 2006). "Chelatases: distort to select?". Trends in Biochemical Sciences 31 (3): 135–42. PMC 2997100. PMID 16469498. doi:10.1016/j.tibs.2006.01.001.
- ↑ O'Neill HA, Gakh O, Park S, Cui J, Mooney SM, Sampson M, et al. (xaneiro de 2005). "Assembly of human frataxin is a mechanism for detoxifying redox-active iron". Biochemistry 44 (2): 537–45. PMID 15641778. doi:10.1021/bi048459j.
- ↑ 19,0 19,1 Quinonez SC, Thoene JG (9 de xullo de 2020). "Dihydrolipoamide Dehydrogenase Deficiency". En Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Mirzaa G, Amemiya A. GeneReviews. University of Washington, Seattle. PMID 25032271.
- ↑ Ambrus A, Adam-Vizi V (xullo de 2018). "Human dihydrolipoamide dehydrogenase (E3) deficiency: Novel insights into the structural basis and molecular pathomechanism" (PDF). Neurochemistry International 117: 5–14. PMID 28579060. doi:10.1016/j.neuint.2017.05.018.
- ↑ Selwood T, Jaffe EK (marzo de 2012). "Dynamic dissociating homo-oligomers and the control of protein function". Archives of Biochemistry and Biophysics 519 (2): 131–43. PMC 3298769. PMID 22182754. doi:10.1016/j.abb.2011.11.020.
Véxase tamén
[editar | editar a fonte]Outros artigos
[editar | editar a fonte]Bibliografía
[editar | editar a fonte]- Silverberg MS, Cho JH, Rioux JD, McGovern DP, Wu J, Annese V, et al. (febreiro de 2009). "Ulcerative colitis-risk loci on chromosomes 1p36 and 12q15 found by genome-wide association study". Nature Genetics 41 (2): 216–20. PMC 2652837. PMID 19122664. doi:10.1038/ng.275.
- Brautigam CA, Chuang JL, Tomchick DR, Machius M, Chuang DT (xullo de 2005). "Crystal structure of human dihydrolipoamide dehydrogenase: NAD+/NADH binding and the structural basis of disease-causing mutations". Journal of Molecular Biology 350 (3): 543–52. PMID 15946682. doi:10.1016/j.jmb.2005.05.014.
- Reed LJ, Hackert ML (xuño de 1990). "Structure-function relationships in dihydrolipoamide acyltransferases". The Journal of Biological Chemistry 265 (16): 8971–4. PMID 2188967. doi:10.1016/S0021-9258(19)38795-2.
- Ciszak EM, Makal A, Hong YS, Vettaikkorumakankauv AK, Korotchkina LG, Patel MS (xaneiro de 2006). "How dihydrolipoamide dehydrogenase-binding protein binds dihydrolipoamide dehydrogenase in the human pyruvate dehydrogenase complex". The Journal of Biological Chemistry 281 (1): 648–55. PMID 16263718. doi:10.1074/jbc.M507850200.
- Asano K, Matsushita T, Umeno J, Hosono N, Takahashi A, Kawaguchi T, et al. (decembro de 2009). "A genome-wide association study identifies three new susceptibility loci for ulcerative colitis in the Japanese population". Nature Genetics 41 (12): 1325–9. PMID 19915573. doi:10.1038/ng.482.
- Odièvre MH, Chretien D, Munnich A, Robinson BH, Dumoulin R, Masmoudi S, et al. (marzo de 2005). "A novel mutation in the dihydrolipoamide dehydrogenase E3 subunit gene (DLD) resulting in an atypical form of alpha-ketoglutarate dehydrogenase deficiency". Human Mutation 25 (3): 323–4. PMID 15712224. doi:10.1002/humu.9319.
- Brautigam CA, Wynn RM, Chuang JL, Machius M, Tomchick DR, Chuang DT (marzo de 2006). "Structural insight into interactions between dihydrolipoamide dehydrogenase (E3) and E3 binding protein of human pyruvate dehydrogenase complex". Structure 14 (3): 611–21. PMC 2879633. PMID 16442803. doi:10.1016/j.str.2006.01.001.
- Kim H (marzo de 2006). "Activity of human dihydrolipoamide dehydrogenase is largely reduced by mutation at isoleucine-51 to alanine". Journal of Biochemistry and Molecular Biology 39 (2): 223–7. PMID 16584639. doi:10.5483/bmbrep.2006.39.2.223.
- Sugden MC, Holness MJ (maio de 2003). "Recent advances in mechanisms regulating glucose oxidation at the level of the pyruvate dehydrogenase complex by PDKs". American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism 284 (5): E855–62. PMID 12676647. doi:10.1152/ajpendo.00526.2002.
- Wang YC, Wang ST, Li C, Chen LY, Liu WH, Chen PR, et al. (xaneiro de 2008). "The role of amino acids T148 and R281 in human dihydrolipoamide dehydrogenase". Journal of Biomedical Science 15 (1): 37–46. PMID 17960497. doi:10.1007/s11373-007-9208-9.
- Brown AM, Gordon D, Lee H, Caudy M, Hardy J, Haroutunian V, Blass JP (novembro de 2004). "Association of the dihydrolipoamide dehydrogenase gene with Alzheimer's disease in an Ashkenazi Jewish population". American Journal of Medical Genetics. Part B, Neuropsychiatric Genetics 131B (1): 60–6. PMID 15389771. doi:10.1002/ajmg.b.30008.
- Wang YC, Wang ST, Li C, Liu WH, Chen PR, Chen LY, Liu TC (marzo de 2007). "The role of N286 and D320 in the reaction mechanism of human dihydrolipoamide dehydrogenase (E3) center domain". Journal of Biomedical Science 14 (2): 203–10. PMID 17171578. doi:10.1007/s11373-006-9136-0.
- Foster LJ, Rudich A, Talior I, Patel N, Huang X, Furtado LM, et al. (xaneiro de 2006). "Insulin-dependent interactions of proteins with GLUT4 revealed through stable isotope labeling by amino acids in cell culture (SILAC)". Journal of Proteome Research 5 (1): 64–75. PMID 16396496. doi:10.1021/pr0502626.
- Kim H (marzo de 2005). "Asparagine-473 residue is important to the efficient function of human dihydrolipoamide dehydrogenase". Journal of Biochemistry and Molecular Biology 38 (2): 248–52. PMID 15826505. doi:10.5483/bmbrep.2005.38.2.248.
- Hiromasa Y, Fujisawa T, Aso Y, Roche TE (febreiro de 2004). "Organization of the cores of the mammalian pyruvate dehydrogenase complex formed by E2 and E2 plus the E3-binding protein and their capacities to bind the E1 and E3 components". The Journal of Biological Chemistry 279 (8): 6921–33. PMID 14638692. doi:10.1074/jbc.M308172200.
- Wynn RM, Kato M, Machius M, Chuang JL, Li J, Tomchick DR, Chuang DT (decembro de 2004). "Molecular mechanism for regulation of the human mitochondrial branched-chain alpha-ketoacid dehydrogenase complex by phosphorylation". Structure 12 (12): 2185–96. PMID 15576032. doi:10.1016/j.str.2004.09.013.
- Martins-de-Souza D, Gattaz WF, Schmitt A, Novello JC, Marangoni S, Turck CW, Dias-Neto E (abril de 2009). "Proteome analysis of schizophrenia patients Wernicke's area reveals an energy metabolism dysregulation". BMC Psychiatry 9: 17. PMC 2684104. PMID 19405953. doi:10.1186/1471-244X-9-17.
Ligazóns externas
[editar | editar a fonte]- Dihydrolipoamide dehydrogenase Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
Este artigo incorpora textos da Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos, que están en dominio público.
