Comezou a súa carreira de humorista no grupo de humoristas Channel One dos que foi un dos cofundadores en 1967, actuou en The National Lampoon Radio Hour (1973-1974), un programa de radio creado pola revista National Lampoon, rapidamente converteuse nun membro fixo, como guionista e membro principal do equipo do Saturday Night Live, onde o seu espazo Weekend Update que comezou a emitirse en 1975 fíxose un dos puntos fortes do programa, aumentou a súa popularidade interpretando a Clark Griswold en cinco filmes da serie National Lampoon's Vacation (1983-2010) e outros papeis nas comedias Caddyshack (1980), Fletch (1985), and ¡Three Amigos! (1986). Presentou os Oscars dúas veces, en 1987 e 1988, e durante algún tempo tivo o seu propio talk show nocturno, The Chevy Chase Show. Desde 2009 interpreta a Pierce Hawthorne na serie da NBCCommunity.
