Dotado dun dos primeiros regulamentos de arquivos do mundo (1588), funcionou como arquivo corrente da monarquía española ata 1844 ao se converter en arquivo histórico, para uso de historiadores e investigadores e establecerse o arquivo corrente a Alcalá de Henares. Conserva entre 50 e 60 millóns de documentos, o que o converte nun dos principais arquivos históricos do mundo.
O Arquivo Xeral de Simancas conta con arquiveiros asignados desde o seu comezo, a familia Ayala desempeñou o cargo ininterrompidamente desde Diego de Ayala no século XVI ata Manuel de la Cruz Ayala y Rosales no comezo do século XIX. Durante a Guerra de Independencia o castelo serviu como cuartel das tropas francesas e deixou momentaneamente de prestar servizo o arquivo, o estrago para os fondos foi considerable e produciuse tamén roubo de documentación.
Manuel Murguía foi o seu director de 1869 a 1870 porén o seu enfrontamento co anterior xefe, Francisco Díaz Sánchez, levará ao seu traslado a Galicia.
