SMAD7

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Saltar ata a navegación Saltar á procura

A SMAD7 (do inglés Mothers Against Decapentaplegic homolog, onde "Decapentaplegic" refírese a unha proteína descuberta en moscas que é homóloga á proteína morfoxénica ósea humana), é unha proteína da familia Smad, codificada, nos humanos, no xene SMAD9.[1]

A Smad7 pertence á familia de proteínas SMAD implicadas na modulación da expresión de xenes de múltiples vías de sinalización celular.[2] Especificamente bloquea, en función de antagonista, ao receptor de TGF-beta 1 (TGFβ1) así como o receptor da activina, bloqueando o acceso destes á proteína SMAD2. Pola súa función antagonista, considérase que Smad7 é unha Smad inhibitoria (I-SMAD). As funcións de Smad7 son amplificadas pola proteína SMURF2. Smad7 reside no núcleo celular ata que é traslocada ao citoplasma por estimulación do TGF-β.[3]

Estrutura[editar | editar a fonte]

As proteínas Smad conteñen dous dominios conservados entre os seus membros da súa familia, qie son: o dominio de Homoloxía Mad1 (MH1) situado no extremo N-terminal da proteína e o dominio de Homoloxía Mad2 (MH2) no extremo C-terminal. Os dous dominios de homoloxía están separados por zonas reguladoras ricas no aminoácido prolina, cuxo tamaño e proporción varían entre os diferentes membros da familia Smad. O dominio MH1 confírelle á proteína actividade de localización cara ao núcleo, unión ao ADN e unión a factores de transcrición, mentres que o dominio MH2 permite a unión da proteína ao seu receptor e, augas abaixo na vía de sinalización, a actividade transcricional.[4]

Entre os dominios MH1 e MH2 existen motivos que lle confiren á proteína importantes puntos de regulación que inclúen sitios de fosforilación para as vías das quinases MAP (MAPK), a familia de quinases reguladas por sinais extracelulares (Erk), a quinase II dependente de Ca2+/calmodulina (CamKII) e a proteína quinase C (PKC).[5][6][7] As R-Smad e o Smad4 conteñen MH1, mais non Smad7.[8]

Outra característica da Smad7 é a presenza de motivos ricos en residuos prolina-tirosina (PY) que habilitan a interacción cos dominios WW da ligase de ubiquitinas E3 coñecida como SMURF2.[8]

Función[editar | editar a fonte]

SMAD7 inhibe a vía de sinalización do TGF-beta ao impedir a formación de complexos Smad2/Smad4 que inician a vía do TGF-β. Unha vez unido ao receptor de TGF-beta 1, bloquea a asociación, fosforilación e activación de Smad2.[9] Doutra banda, ao interaccionar co receptor da activina 1 e da proteína morfoxénica ósea (BMP), participa tamén na retroalimentación negativa destas vías.[10][11]

Ao unirse ao receptor TGF-β, Smad7 fai interacción con rexións discretas «Pellino-1» por medio de rexións específicas dos dominios MH2 de Smad7. Esta interacción bloquea a formación do complexo de sinalización IL-1R/TLR mediada por IRAQ1 polo que abole a actividade do NF-κB, o cal posteriormente causa unha redución da expresión de xenes proinflamatorios.[12]

Smad7 é tamén activado por outros estímulos, como o factor de crecemento epidérmico (EGF), o interferón-γ e o factor de necrose tumoral-alfa (TNF-α). Por este motivo, Smad7 proporciona unha encrucillada molecular entre a sinalización do TGF-β e outras vías de sinalización celular.[13]

Importancia clínica[editar | editar a fonte]

Cancro[editar | editar a fonte]

Unha mutación localizada no xene SMAD7 é causa de susceptibilidade ao cancro colorrectal tipo 3.[1] En casos de cancro colorrectal obsérvanse trastornos a nivel de Smad7 e a supresión da sinalización TGF-β.[14] Estudos de casos e controis e metaanálises en poboacións asiáticas e europeas tamén puxeron en evidencia que esta mutación está asociada con riscos elevados de cancro colorrectal.[15]

O TGF-β é un importante factor de crecemento en casos de cancro pancreático. No seu control da vía do TGF-β, crese que o Smad7 ten relación causal con esa enfermidade. Algunhas investigacións puideron demostrar unha sobreexpresión de Smad7 en células pancreáticas, mais houbo estudos recentes que mostran o contrario, unha baixa expresión de Smad7 en células pancreáticas malignas.[16][17][18] Por iso o papel de Smad7 no desenvolvemento de cancro pancreático segue sendo un tema polémico.[19]

A sobreexpresión ou a activación do receptor do factor de crecemento epidérmico (EGFR) pode promover a aparición de procesos tumorais.[20][21] A expresión de MMP-9 inducido por EGF potencia a invasión tumoral de tecidos e a metástase nalgunhas clases de células malignas como as do cancro de mama e do cancro de ovario.[22][23] Smad7 exerce un efecto inhibitorio na vía de sinalización de EGF. Por tanto pode xogar unha función en prevención da metástase de cancro.[24]

Uso en farmacoloxía[editar | editar a fonte]

A vía de sinalización de SMAD7 foi estudada investigacións en fase 2 polos laboratorios Celgene. O fármaco GED-0301 asóciase coa vía de SMAD7. Este medicamento foi estudado en pacientes con enfermidade de Crohn.[25]

Interaccións[editar | editar a fonte]

A proteína Smad7 interacciona con:

* CTNNB1,[26]

Notas[editar | editar a fonte]

  1. 1,0 1,1 "Entrez Gene: SMAD6 SMAD family member 6". 
  2. Wrana JL, Attisano L. "The Smad pathway" 11 (1–2). PMID 10708948. doi:10.1016/S1359-6101(99)00024-6. 
  3. Itóh S, Landström M, Hermansson A, Itoh F, Heldin CH, Heldin NE, ten Dijke P. "Transforming growth factor beta1 induces nuclear export of inhibitory Smad7" 273 (44). PMID 9786930. doi:10.1074/jbc.273.44.29195. 
  4. Shi Y, Hata A, Lo RS, Massagué J, Pavletich NP. "A structural basis for mutational inactivation of the tumour suppressor Smad4" 388 (6637). PMID 9214508. doi:10.1038/40431. 
  5. Kretzschmar M, Doody J, Massagué J. "Opposing BMP and EGF signalling pathways converge on the TGF-beta family mediator Smad1" 389 (6651). PMID 9335504. doi:10.1038/39348. 
  6. Wicks SJ, Lui S, Abdel-Wahab N, Mason RM, Chantry A. "Inactivation of smad-transforming growth factor beta signaling by Ca(2+)-calmodulin-dependent protein kinase II" 20 (21). PMC 86420. PMID 11027280. doi:10.1128/MCB.20.21.8103-8111.2000. 
  7. Yakymovych I, Ten Dijke P, Heldin CH, Souchelnytskyi S. "Regulation of Smad signaling by protein kinase C" 15 (3). PMID 11259364. doi:10.1096/fj.00-0474fje. 
  8. 8,0 8,1 Vanegas, Adriana Lucía, & Vásquez, Gloria María. (2011). Smad y otros blancos terapéuticos en esclerodermia - Smad and other therapeutic targets in scleroderma Revista Colombiana de Reumatología, 18(4), 285-294. Accesado el 18 de diciembre de 2015
  9. 9,0 9,1 Hayashi H, Abdollah S, Qiu Y, Cai J, Xu YY, Grinnell BW, Richardson MA, Topper JN, Gimbrone MA, Wrana JL, Falb D. "The MAD-related protein Smad7 associates with the TGFbeta receptor and functions as an antagonist of TGFbeta signaling" 89 (7). PMID 9215638. doi:10.1016/S0092-8674(00)80303-7. 
  10. Ishisaki A, Yamato K, Hashimoto S, Nakao A, Tamaki K, Nonaka K, ten Dijke P, Sugino H, Nishihara T. "Differential inhibition of Smad6 and Smad7 on bone morphogenetic protein- and activin-mediated growth arrest and apoptosis in B cells" 274 (19). PMID 10224135. doi:10.1074/jbc.274.19.13637. 
  11. Nakao A, Afrakhte M, Morén A, Nakayama T, Christian JL, Heuchel R, Itoh S, Kawabata M, Heldin NE, Heldin CH, ten Dijke P. "Identification of Smad7, a TGFbeta-inducible antagonist of TGF-β signalling" 389 (6651). PMID 9335507. doi:10.1038/39369. 
  12. Lee YS, Kim JH, Kim ST, Kwon JY, Hong S, Kim SJ, Park SH. "Smad7 and Smad6 bind to discrete regions of Pellino-1 via their MH2 domains to mediate TGF-beta1-induced negative regulation of IL-1R/TLR signaling" 393 (4). PMID 20171181. doi:10.1016/j.bbrc.2010.02.094. 
  13. Bitzer M, von Gersdorff G, Liang D, Dominguez-Rosales A, Beg AA, Rojkind M, Böttinger EP. "A mechanism of suppression of TGF-beta/SMAD signaling by NF-kappa B/RelA" 14 (2). PMC 316349. PMID 10652273. doi:10.1101/gad.14.2.187. 
  14. Halder SK, Rachakonda G, Deane NG, Datta PK. "Smad7 induces hepatic metastasis in colorectal cancer" 99 (6). PMC 2538763. PMID 18781153. doi:10.1038/sj.bjc.6604562. 
  15. Song Q, Zhu B, Hu W, Cheng L, Gong H, Xu B, Zheng X, Zou L, Zhong R, Duan S, Chen W, Rui R, Wu J, Miao X. Peterlongo, ed. "A common SMAD7 variant is associated with risk of colorectal cancer: evidence from a case-control study and a meta-analysis" 7 (3). PMC 3310071. PMID 22457752. doi:10.1371/journal.pone.0033318. 
  16. Kleeff J, Ishiwata T, Maruyama H, Friess H, Truong P, Büchler MW, Falb D, Korc M. "The TGF-beta signaling inhibitor Smad7 enhances tumorigenicity in pancreatic cancer" 18 (39). PMID 10498890. doi:10.1038/sj.onc.1202909. 
  17. Guo J, Kleeff J, Zhao Y, Li J, Giese T, Esposito I, Büchler MW, Korc M, Friess H. "Yes-associated protein (YAP65) in relation to Smad7 expression in human pancreatic ductal adenocarcinoma" 17 (5). PMID 16596258. doi:10.3892/ijmm.17.5.761. 
  18. Arnold NB, Ketterer K, Kleeff J, Friess H, Büchler MW, Korc M. "Thioredoxin is downstream of Smad7 in a pathway that promotes growth and suppresses cisplatin-induced apoptosis in pancreatic cancer" 64 (10). PMID 15150118. doi:10.1158/0008-5472.CAN-03-2999. 
  19. Singh P, Wig JD, Srinivasan R. "The Smad family and its role in pancreatic cancer" 48 (3). PMID 21921337. doi:10.4103/0019-509X.84939. 
  20. Salomon DS, Brandt R, Ciardiello F, Normanno N. "Epidermal growth factor-related peptides and their receptors in human malignancies" 19 (3). PMID 7612182. doi:10.1016/1040-8428(94)00144-I. 
  21. Burgess AW, Cho HS, Eigenbrot C, Ferguson KM, Garrett TP, Leahy DJ, Lemmon MA, Sliwkowski MX, Ward CW, Yokoyama S. "An open-and-shut case? Recent insights into the activation of EGF/ErbB receptors" 12 (3). PMID 14527402. doi:10.1016/S1097-2765(03)00350-2. 
  22. Kim S, Choi JH, Lim HI, Lee SK, Kim WW, Cho S, Kim JS, Kim JH, Choe JH, Nam SJ, Lee JE, Yang JH. "EGF-induced MMP-9 expression is mediated by the JAK3/ERK pathway, but not by the JAK3/STAT-3 pathway in a SKBR3 breast cancer cell line" 21 (6). PMID 19385051. doi:10.1016/j.cellsig.2009.01.034. 
  23. Ellerbroek SM, Hudson LG, Stack MS. "Proteinase requirements of epidermal growth factor-induced ovarian cancer cell invasion" 78 (3). PMID 9766568. doi:10.1002/(SICI)1097-0215(19981029)78:3<331::AID-IJC13>3.0.CO;2-9. 
  24. Kim S, Han J, Lee SK, Koo M, Cho DH, Bae SY, Choi MY, Kim JS, Kim JH, Choe JH, Yang JH, Nam SJ, Lee JE. "Smad7 acts as a negative regulator of the epidermal growth factor (EGF) signaling pathway in breast cancer cells" 314 (2). PMID 22033246. doi:10.1016/j.canlet.2011.09.024. 
  25. "Phase II Data for Celgene's Investigational Oral GED-0301 for Patients with Active Crohn's Disease Published in New England Journal of Medicine". Celgene Corporation. Consultado o 20 de abril de 2015. 
  26. Edlund S, Lee SY, Grimsby S, Zhang S, Aspenström P, Heldin CH, Landström M (febrero de 2005). "Interaction between Smad7 and beta-catenin: importance for transforming growth factor beta-induced apoptosis". Mol. Cell. Biol. 25 (4): 1475–88. PMC 548008. PMID 15684397. doi:10.1128/MCB.25.4.1475-1488.2005. 
  27. Grönroos E, Hellman U, Heldin CH, Ericsson J (septiembre de 2002). "Control of Smad7 stability by competition between acetylation and ubiquitination". Mol. Cell 10 (3): 483–93. PMID 12408818. doi:10.1016/S1097-2765(02)00639-1. 
  28. Edlund S, Bu S, Schuster N, Aspenström P, Heuchel R, Heldin NE, ten Dijke P, Heldin CH, Landström M (febrero de 2003). "Transforming growth factor-beta1 (TGF-beta)-induced apoptosis of prostate cancer cells involves Smad7-dependent activation of p38 by TGF-beta-activated kinase 1 and mitogen-activated protein kinase kinase 3". Mol. Biol. Cell 14 (2): 529–44. PMC 149990. PMID 12589052. doi:10.1091/mbc.02-03-0037. 
  29. Yanagisawa M, Nakashima K, Takeda K, Ochiai W, Takizawa T, Ueno M, Takizawa M, Shibuya H, Taga T (diciembre de 2001). "Inhibition of BMP2-induced, TAK1 kinase-mediated neurite outgrowth by Smad6 and Smad7". Genes Cells 6 (12): 1091–9. PMID 11737269. doi:10.1046/j.1365-2443.2001.00483.x. 
  30. Imoto S, Sugiyama K, Muromoto R, Sato N, Yamamoto T, Matsuda T (septiembre de 2003). "Regulation of transforming growth factor-beta signaling by protein inhibitor of activated STAT, PIASy through Smad3". J. Biol. Chem. 278 (36): 34253–8. PMID 12815042. doi:10.1074/jbc.M304961200. 
  31. 31,0 31,1 Koinuma D, Shinozaki M, Komuro A, Goto K, Saitoh M, Hanyu A, Ebina M, Nukiwa T, Miyazawa K, Imamura T, Miyazono K (diciembre de 2003). "Arkadia amplifies TGF-beta superfamily signalling through degradation of Smad7". EMBO J. 22 (24): 6458–70. PMC 291827. PMID 14657019. doi:10.1093/emboj/cdg632. 
  32. 32,0 32,1 32,2 Datta PK, Moses HL (mayo de 2000). "STRAP and Smad7 synergize in the inhibition of transforming growth factor beta signaling". Mol. Cell. Biol. 20 (9): 3157–67. PMC 85610. PMID 10757800. doi:10.1128/MCB.20.9.3157-3167.2000. 
  33. Lebrun JJ, Takabe K, Chen Y, Vale W (enero de 1999). "Roles of pathway-specific and inhibitory Smads in activin receptor signaling". Mol. Endocrinol. 13 (1): 15–23. PMID 9892009. doi:10.1210/mend.13.1.0218. 
  34. Topper JN, Cai J, Qiu Y, Anderson KR, Xu YY, Deeds JD, Feeley R, Gimeno CJ, Woolf EA, Tayber O, Mays GG, Sampson BA, Schoen FJ, Gimbrone MA, Falb D (agosto de 1997). "Vascular MADs: two novel MAD-related genes selectively inducible by flow in human vascular endothelium". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94 (17): 9314–9. PMC 23174. PMID 9256479. doi:10.1073/pnas.94.17.9314. 
  35. 35,0 35,1 Asano Y, Ihn H, Yamane K, Kubo M, Tamaki K (enero de 2004). "Impaired Smad7-Smurf-mediated negative regulation of TGF-beta signaling in scleroderma fibroblasts". J. Clin. Invest. 113 (2): 253–64. PMC 310747. PMID 14722617. doi:10.1172/JCI16269. 
  36. 36,0 36,1 Kavsak P, Rasmussen RK, Causing CG, Bonni S, Zhu H, Thomsen GH, Wrana JL (diciembre de 2000). "Smad7 binds to Smurf2 to form an E3 ubiquitin ligase that targets the TGF beta receptor for degradation". Mol. Cell 6 (6): 1365–75. PMID 11163210. doi:10.1016/S1097-2765(00)00134-9. 
  37. Lee YS, Han JM, Son SH, Choi JW, Jeon EJ, Bae SC, Park YI, Kim S (julio de 2008). "AIMP1/p43 downregulates TGF-beta signaling via stabilization of smurf2". Biochem. Biophys. Res. Commun. 371 (3): 395–400. PMID 18448069. doi:10.1016/j.bbrc.2008.04.099. 
  38. Mochizuki T, Miyazaki H, Hara T, Furuya T, Imamura T, Watabe T, Miyazono K (julio de 2004). "Roles for the MH2 domain of Smad7 in the specific inhibition of transforming growth factor-beta superfamily signaling". J. Biol. Chem. 279 (30): 31568–74. PMID 15148321. doi:10.1074/jbc.M313977200. 
  39. Ferrigno O, Lallemand F, Verrecchia F, L'Hoste S, Camonis J, Atfi A, Mauviel A (julio de 2002). "Yes-associated protein (YAP65) interacts with Smad7 and potentiates its inhibitory activity against TGF-beta/Smad signaling". Oncogene 21 (32): 4879–84. PMID 12118366. doi:10.1038/sj.onc.1205623.