Receptor activado polo proliferador do peroxisoma alfa
| PPARA | |||
|---|---|---|---|
 | |||
| Estruturas dispoñibles | |||
| PDB | Buscar ortólogos: PDBe, RCSB
Lista de códigos PDB
| ||
| Identificadores | |||
| Nomenclatura | Outros nomes
| ||
| Identificadores externos | |||
| Locus | Cr. 22 q13.31 | ||
| Padrón de expresión de ARNm | |||
 | |||
 | |||
| Máis información | |||
| Ortólogos | |||
| Especies |
| ||
| Entrez |
| ||
| Ensembl |
| ||
| UniProt |
| ||
| RefSeq (ARNm) |
| ||
| RefSeq (proteína) NCBI |
| ||
| Localización (UCSC) |
| ||
| PubMed (Busca) |
| ||
O receptor activado polo proliferador do peroxisoma alfa (PPAR-α, PPAR-alfa), tamén chamado NR1C1 (receptor nuclear subfamilia 1, grupo C, membro 1), é unha proteína receptora nuclear que nos humanos está codificada no xene PPARA do cromosoma 22.[1] Xunto co receptor activado polo proliferador do peroxisoma delta e o receptor activado polo proliferador do peroxisoma gamma, o PPAR-alfa forma parte da subfamilia de receptores activados polo proliferador do peroxisoma. Foi o primeiro membro da familia do PPAR que se colonou en 1990 grazas aos traballos de Stephen Green e foi identificado como o receptor nuclear de diversas clases de carcinóxenos de roedores, que causa a proliferación dos peroxisomas.[2]
Expresión
[editar | editar a fonte]O PPAR-alfa é activado esencialmente pola unión de ligandos. Entre os ligandos endóxenos están ácidos graxos como o ácido araquidónico e outros ácidos graxos poliinsaturados e varios compostos derivados de ácidos graxos como certos membros da familia do ácido 15-hidroxiicosatetraenoico de metabolitos do ácido araquidónico, como por exemplo 15(S)-HETE, 15(R)-HETE e 15(S)-HpETE e o ácido 13-hidroxioctadecadienoico, un metabolito do ácido linoleico. Moitos dos efectos do ácido palmitoleico débense á súa activación do PPAR-alfa.[3] Ligandos sintéticos son os fármacos fibratos, que se utilizan para tratar a hiperlipidemia e un diverso conxunto de insecticidas, herbicidas, plastificantes e solventes orgánicos, denominados colectivamente proliferadores do peroxisoma.
Función
[editar | editar a fonte]
O PPAR-alfa é un factor de transcrición e un importante regulador do metabolismo lipídico no fígado. O PPAR-alfa actívase en condicións de privación de enerxía e cómpre para o proceso da cetoxénese, unha resposta adaptativa clave ao xaxún prolongado.[4][5] A activación do PPAR-alfa promove a captación, utilización e catabolismo de ácidos graxos por regulación á alza de xenes implicados no transporte de ácidos graxos, unión e activacion de ácidos graxos e a β-oxidación de ácidos graxoa nas mitocondrias e peroxisomas.[6]
Distribución nos tecidos
[editar | editar a fonte]A expresión de PPAR-alfa é máxima en tecidos que oxidan ácidos graxos a rápida velocidade. En roedores, os niveis de expresión máis altos do ARNm de PPAR-alfa encóntranse no fígado e tecido adiposo marrón, seguido do corazón e riles.[7] Os niveis de expresión menores de PPAR-alfa encóntranse no intestino delgado e groso, músculo esquelético e glándulas adrenais. O PPAR-alfa humano parece expresarse de forma máis ou menos igual en varios tecidos coa súa expresión máxima en fígado, intestino, corazón e ril.
Estudos de knockout
[editar | editar a fonte]Os estudos feitos con ratos que carecen de PPAR-alfa funcional (ratos knockout) indican que o PPAR-alfa é esencial para que se produza a indución da proliferación do peroxisoma por un diverso conxunto de compostos sintéticos denominados proliferadores do peroxisoma.[8] Os ratos que carecen de PPAR-alfa tamén teñen alteracións á resposta ao xaxún, caracterizadas por perturbacións metabólicas importantes como baixos niveis en plasma de corpos cetóncos, hipoglicemia e fígado graxo.[4]
Farmacoloxía
[editar | editar a fonte]O PPAR-alfa é a diana farmacéutica dos fibratos, unha clase de fármacos usada no tratamento da dislipidemia. Os fibratos fan diminuír eficazmente os triglicéridos séricos e elevan os niveis séricos de colesterol-HDL.[9] Aínda que se observaron beneficios clínicos do tratamento con fibrato, os resultados globais son variados e formuláronse obxeccións sobre unha aplicación ampla dos fibratos para o tratamento da enfermidade coronaria, a diferenza das estatinas. Os agonistas do PPAR-alfa poden ter valor terapéutico para o tratamento da enfermidade do fígado graxo non alcohólica. O PPAR-alfa pode tamén ser un sitio de actuación de certos antiepilépticos.[10][11]
Xenes diana
[editar | editar a fonte]O PPAR-alfa goberna diversos procesos biolóxicos ao alterar a expresión dun gran número de xenes diana. En consecuencia, o papel funcional do PPAR-alfa está directamente relacionado coa función biolóxica dos seus xenes diana. Os estudos de perfil de expresión xénica indicaron que o número de xenes diana do PPAR-alfa pode ser de centos.[6] Entre os xenes diana clásicos do PPAR-alfa están: PDK4, ACOX1 e CPT1. As análises de expresión de xenes de baixo e alto rendemento permitiron a creación de mapas completos que ilustran o papel do PPAR-alfa como regulador mestre do metabolismo de lípidos por medio da regulación de numerosos xenes implicados en varios aspectos do metabolismo lipídico. Os mapas, construídos para o fígado de rato e o humano, poñen o PPAR-alfa no centro dun nodo regulatorio que afecta á captación de ácidos graxos e á súa unión intracelular, a β-oxidación mitocondrial e a oxidación de ácidos graxos peroxisómica, a cetoxénese, a recambio de triglicéridos, a gliconeoxénese e a síntese/secreción de bile.
Interaccións
[editar | editar a fonte]O receptor activado polo proliferador do peroxisoma alfa presenta interaccións con:
Notas
[editar | editar a fonte]- ↑ Sher T, Yi HF, McBride OW, Gonzalez FJ (June 1993). "cDNA cloning, chromosomal mapping, and functional characterization of the human peroxisome proliferator activated receptor". Biochemistry 32 (21): 5598–604. PMID 7684926. doi:10.1021/bi00072a015.
- ↑ Issemann I, Green S (October 1990). "Activation of a member of the steroid hormone receptor superfamily by peroxisome proliferators.". Nature 347 (6294): 645–54. PMID 2129546. doi:10.1038/347645a0.
- ↑ de Souza CO, Vannice GK, Rosa Neto JC, Calder PC (2018). "Is Palmitoleic Acid a Plausible Nonpharmacological Strategy to Prevent or Control Chronic Metabolic and Inflammatory Disorders?". Molecular Nutrition & Food Research 62 (1). PMID 28980402. doi:10.1002/mnfr.201700504.
- ↑ 4,0 4,1 Kersten S, Seydoux J, Peters JM, Gonzalez FJ, Desvergne B, Wahli W (June 1999). "Peroxisome proliferator-activated receptor alpha mediates the adaptive response to fasting.". J Clin Invest 103 (11): 1489–98. PMC 408372. PMID 10359558. doi:10.1172/JCI6223.
- ↑ Grabacka M, Pierzchalska M, Dean M, Reiss K (2016). "Regulation of Ketone Body Metabolism and the Role of PPARα". International Journal of Molecular Sciences 17 (12): E2093. PMC 5187893. PMID 27983603. doi:10.3390/ijms17122093.
- ↑ 6,0 6,1 Kersten S (2014). "Integrated physiology and systems biology of PPARα.". Molecular Metabolism 3 (4): 354–371. PMC 4060217. PMID 24944896. doi:10.1016/j.molmet.2014.02.002.
- ↑ Braissant O, Foufelle F, Scotto C, Dauça M, Wahli W (January 1995). "Differential expression of peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs): tissue distribution of PPAR-alpha, -beta, and -gamma in the adult rat.". Endocrinology 137 (1): 354–66. PMID 8536636. doi:10.1210/endo.137.1.8536636.
- ↑ Lee SS, Pineau T, Drago J, Lee EJ, Owens JW, Kroetz DL, Fernandez-Salguero PM, Westphal H, Gonzalez FJ (June 1995). "Targeted disruption of the alpha isoform of the peroxisome proliferator-activated receptor gene in mice results in abolishment of the pleiotropic effects of peroxisome proliferators.". Mol Cell Biol 15 (6): 3012–22. PMC 230532. PMID 7539101. doi:10.1128/MCB.15.6.3012.
- ↑ Staels B, Maes M, Zambon A (September 2008). "Peroxisome Fibrates and future PPARα agonists in the treatment of cardiovascular disease.". Nat Clin Pract Cardiovasc Med 5 (9): 542–53. PMID 18628776. doi:10.1038/ncpcardio1278.
- ↑ Puligheddu M, Pillolla G, Melis M, Lecca S, Marrosu F, De Montis MG, Scheggi S, Carta G, Murru E, Aroni S, Muntoni AL, Pistis M (2013). "PPAR-alpha agonists as novel antiepileptic drugs: preclinical findings.". PLoS ONE 8 (5): e64541. PMC 3664607. PMID 23724059. doi:10.1371/journal.pone.0064541.
- ↑ Citraro R, Russo E, Scicchitano F, van Rijn CM, Cosco D, Avagliano C, Russo R, D'Agostino G, Petrosino S, Guida F, Gatta L, van Luijtelaar G, Maione S, Di Marzo V, Calignano A, De Sarro G (2013). "Antiepileptic action of N-palmitoylethanolamine through CB1 and PPAR-α receptor activation in a genetic model of absence epilepsy.". Neuropharmacology 69: 115–26. PMID 23206503. doi:10.1016/j.neuropharm.2012.11.017.
- ↑ 12,0 12,1 Sumanasekera WK, Tien ES, Turpey R, Vanden Heuvel JP, Perdew GH (February 2003). "Evidence that peroxisome proliferator-activated receptor alpha is complexed with the 90-kDa heat shock protein and the hepatitis virus B X-associated protein 2". J. Biol. Chem. 278 (7): 4467–73. PMID 12482853. doi:10.1074/jbc.M211261200.
- ↑ 13,0 13,1 Dowell P, Ishmael JE, Avram D, Peterson VJ, Nevrivy DJ, Leid M (December 1997). "p300 functions as a coactivator for the peroxisome proliferator-activated receptor alpha". J. Biol. Chem. 272 (52): 33435–43. PMID 9407140. doi:10.1074/jbc.272.52.33435.
- ↑ 14,0 14,1 Dowell P, Ishmael JE, Avram D, Peterson VJ, Nevrivy DJ, Leid M (May 1999). "Identification of nuclear receptor corepressor as a peroxisome proliferator-activated receptor alpha interacting protein". J. Biol. Chem. 274 (22): 15901–7. PMID 10336495. doi:10.1074/jbc.274.22.15901.
- ↑ Treuter E, Albrektsen T, Johansson L, Leers J, Gustafsson JA (June 1998). "A regulatory role for RIP140 in nuclear receptor activation". Mol. Endocrinol. 12 (6): 864–81. PMID 9626662. doi:10.1210/mend.12.6.0123.
Véxase tamén
[editar | editar a fonte]Outros artigos
[editar | editar a fonte]Bibliografía
[editar | editar a fonte]- Rakhshandehroo M, Hooiveld G, Müller M, Kersten S (2009). "Comparative analysis of gene regulation by the transcription factor PPARalpha between mouse and human.". PLoS ONE 4 (8): e6796. PMC 2729378. PMID 19710929. doi:10.1371/journal.pone.0006796.
- Berger J, Moller DE (2002). "The mechanisms of action of PPARs.". Annu. Rev. Med. 53: 409–35. PMID 11818483. doi:10.1146/annurev.med.53.082901.104018.
- Kuenzli S, Saurat JH (2003). "Peroxisome proliferator-activated receptors in cutaneous biology.". Br. J. Dermatol. 149 (2): 229–36. PMID 12932225. doi:10.1046/j.1365-2133.2003.05532.x.
- Mandard S, Müller M, Kersten S (2004). "Peroxisome proliferator-activated receptor alpha target genes.". Cell. Mol. Life Sci. 61 (4): 393–416. PMID 14999402. doi:10.1007/s00018-003-3216-3.
- van Raalte DH, Li M, Pritchard PH, Wasan KM (2005). "Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-alpha: a pharmacological target with a promising future.". Pharm. Res. 21 (9): 1531–8. PMID 15497675. doi:10.1023/B:PHAM.0000041444.06122.8d.
- Lefebvre P, Chinetti G, Fruchart JC, Staels B (2006). "Sorting out the roles of PPAR alpha in energy metabolism and vascular homeostasis.". J. Clin. Invest. 116 (3): 571–80. PMC 1386122. PMID 16511589. doi:10.1172/JCI27989.
- Mukherjee R, Jow L, Noonan D, McDonnell DP (1995). "Human and rat peroxisome proliferator activated receptors (PPARs) demonstrate similar tissue distribution but different responsiveness to PPAR activators.". J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 51 (3–4): 157–66. PMID 7981125. doi:10.1016/0960-0760(94)90089-2.
- Miyata KS, McCaw SE, Patel HV, Rachubinski RA, Capone JP (1996). "The orphan nuclear hormone receptor LXR alpha interacts with the peroxisome proliferator-activated receptor and inhibits peroxisome proliferator signaling.". J. Biol. Chem. 271 (16): 9189–92. PMID 8621574. doi:10.1074/jbc.271.16.9189.
- Chu R, Lin Y, Rao MS, Reddy JK (1996). "Cloning and identification of rat deoxyuridine triphosphatase as an inhibitor of peroxisome proliferator-activated receptor alpha.". J. Biol. Chem. 271 (44): 27670–6. PMID 8910358. doi:10.1074/jbc.271.44.27670.
- Tugwood JD, Aldridge TC, Lambe KG, Macdonald N, Woodyatt NJ (1997). "Peroxisome proliferator-activated receptors: structures and function.". Ann. N. Y. Acad. Sci. 804: 252–65. PMID 8993548. doi:10.1111/j.1749-6632.1996.tb18620.x.
- Li H, Gomes PJ, Chen JD (1997). "RAC3, a steroid/nuclear receptor-associated coactivator that is related to SRC-1 and TIF2.". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94 (16): 8479–84. PMC 22964. PMID 9238002. doi:10.1073/pnas.94.16.8479.
- Dowell P, Ishmael JE, Avram D, Peterson VJ, Nevrivy DJ, Leid M (1998). "p300 functions as a coactivator for the peroxisome proliferator-activated receptor alpha.". J. Biol. Chem. 272 (52): 33435–43. PMID 9407140. doi:10.1074/jbc.272.52.33435.
- Inoue I, Shino K, Noji S, Awata T, Katayama S (1998). "Expression of peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPAR alpha) in primary cultures of human vascular endothelial cells.". Biochem. Biophys. Res. Commun. 246 (2): 370–4. PMID 9610365. doi:10.1006/bbrc.1998.8622.
- Treuter E, Albrektsen T, Johansson L, Leers J, Gustafsson JA (1998). "A regulatory role for RIP140 in nuclear receptor activation.". Mol. Endocrinol. 12 (6): 864–81. PMID 9626662. doi:10.1210/mend.12.6.0123.
- Rubino D, Driggers P, Arbit D, Kemp L, Miller B, Coso O, Pagliai K, Gray K, Gutkind S, Segars J (1998). "Characterization of Brx, a novel Dbl family member that modulates estrogen receptor action.". Oncogene 16 (19): 2513–26. PMID 9627117. doi:10.1038/sj.onc.1201783.
- Yuan CX, Ito M, Fondell JD, Fu ZY, Roeder RG (1998). "The TRAP220 component of a thyroid hormone receptor- associated protein (TRAP) coactivator complex interacts directly with nuclear receptors in a ligand-dependent fashion.". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95 (14): 7939–44. PMC 20908. PMID 9653119. doi:10.1073/pnas.95.14.7939.
- Chinetti G, Griglio S, Antonucci M, Torra IP, Delerive P, Majd Z, Fruchart JC, Chapman J, Najib J, Staels B (1998). "Activation of proliferator-activated receptors alpha and gamma induces apoptosis of human monocyte-derived macrophages.". J. Biol. Chem. 273 (40): 25573–80. PMID 9748221. doi:10.1074/jbc.273.40.25573.
- Costet P, Legendre C, Moré J, Edgar A, Galtier P, Pineau T (1998). "Peroxisome proliferator-activated receptor alpha-isoform deficiency leads to progressive dyslipidemia with sexually dimorphic obesity and steatosis.". J. Biol. Chem. 273 (45): 29577–85. PMID 9792666. doi:10.1074/jbc.273.45.29577.
- Masuda N, Yasumo H, Furusawa T, Tsukamoto T, Sadano H, Osumi T (1998). "Nuclear receptor binding factor-1 (NRBF-1), a protein interacting with a wide spectrum of nuclear hormone receptors.". Gene 221 (2): 225–33. PMID 9795230. doi:10.1016/S0378-1119(98)00461-2.
- Rakhshandehroo M, Sanderson LM, Matilainen M, Stienstra R, Carlberg C, de Groot PJ, Müller M, Kersten S (2007). "Comprehensive analysis of PPARalpha-dependent regulation of hepatic lipid metabolism by expression profiling.". PPAR Res. 2007: 1–13. PMC 2233741. PMID 18288265. doi:10.1155/2007/26839.
Este artigo incorpora textos da Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos, que están en dominio público.
