A obra comeza cando Calisto ve casualmente a Melibea na horta da súa casa, onde entrou a buscar un falcón seu, pedíndolle o seu amor. Esta rexéitao, pero xa é tarde, caeu violentamente namorado de Melibea.
Por consello do seu criado Sempronio, Calisto recorre a unha vella prostituta e agora alcaiota profesional chamada Celestina quen, facéndose pasar por vendedora de artigos diversos, pode entrar nas casas e dese xeito pode actuar de casamenteira ou concertar citas de amantes; Celestina tamén rexenta un prostíbulo con dúas pupilas, Areusa e Elicia.
O outro criado de Calisto, Pármeno, cuxa nai foi mestra de Celestina, intenta disuadilo, pero termina desprezado polo seu señor, ao que só lle importa satisfacer os seus desexos, e únese a Sempronio e Celestina para explotar a paixón de Calisto e repartirse os agasallos e recompensas que produza.
Mediante as súas habilidades dialécticas e a promesa de conseguir o favor dalgunha das súas pupilas, Celestina atráese a vontade de Pármeno; e mediante a maxia dun conxuro a Plutón, unido ás súas habilidades dialécticas, logra así mesmo que Melibea se namore de Calisto. Como premio Celestina recibe unha cadea de ouro, que será obxecto de discordia, pois a cobiza lévaa a negarse a compartila cos criados de Calisto; estes terminan asasinándoa, polo cal vanse presos e son xulgados.
As prostitutas Elicia e Areusa, que perderon a Celestina e aos seus amantes, traman que o fanfarrón Centurio asasine a Calisto, pero este en realidade só armará un alboroto. Mentres, Calisto e Melibea gozan do seu amor, pero ao oír a axitación na rúa e crendo que os seus criados están en perigo, Calisto salta o muro da casa da súa amada, cae e mátase. Desesperada Melibea, suicídase e a obra termina co choro de Pleberio, pai de Melibea, quen lamenta a morte da súa filla.