LIG4

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Saltar ata a navegación Saltar á procura
Protein LIG4 PDB 1ik9.png
PDB 1ik9
LIG4
Identificadores
Símbolo LIG4
Símbolos alt. LIG4S, DNA ligase 4
Entrez 3981
PDB PDB [http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1IK9 1IK9, PDB 2E2W, PDB 3II6, PDB 3VNN, PDB 3W1B, PDB 3W1G, PDB 3W5O, PDB 4HTO, PDB 4HTP PDB 1IK9, PDB 2E2W, PDB 3II6, PDB 3VNN, PDB 3W1B, PDB 3W1G, PDB 3W5O, PDB 4HTO, PDB 4HTP]
RefSeq NP_001091738.1
UniProt P49917
Outros datos
Locus Cr. 13 :(108.21 – 108.22 Mb)

O LIG4 é un xene humano situado no cromosoma 13 que codifica a proteína ADN ligase IV (tamén chamada LIG4 ou Lig4).[1]

Función[editar | editar a fonte]

A proteína codificada por este xene é unha ADN ligase dependente de ATP que une as roturas de dobre febra durante o proceso de reparación por unión de extremos non homólogos. Tamén é esencial para a recombinación V(D)J. A Lig4 forma un complexo con XRCC4, e despois interacciona coa proteína quinase dependente do ADN (DNA-PK) e XLF/Cernunnos, que son tamén necesarias para a NHEJ. Resolveuse a estrutura cristalina do complexo Lig4/XRCC4.[2] Os defectos no xene LIG4 son a causa da síndrome LIG4. O homólogo en lévedos de Lig4 é Dnl4.

Síndrome LIG4[editar | editar a fonte]

En humanos, a deficiencia de ADN ligase 4 ten como resultado unha condicións clínica chamada síndrome LIG4. Esta síndrome está caracterizada por sensibilidade á radiación celular, retardo do crecemento e do desenvolvemento, microcefalia, dismorfismos faciais, incremento da disposición a padecer leucemia, graos variables de inmunodeficiencia e redución do número de células sanguíneas.[3][4]

Envellecemento por causa das células nais hematopoéticas[editar | editar a fonte]

A acumulación de danos no ADN orixina o esgotamento de células nais e considérase un importante aspecto no envellecemento.[5][6] A deficiencia de Lig4 en células nais pluripotentes altera a unión de extremos non homólogos (NHEJ) e causa a acumulación de roturas de dobre febra no ADN e potencia a apoptose.[4] A deficiencia de Lig4 en ratos causa unha perda progresiva de células nais hematopoéticas e de celularidade na medula ósea durante o envellecemento.[7] A sensibilidade das células nais hematopoéticas á deficiencia de Lig4 suxire que a NHEJ mediada por Lig4 é un determinante clave da capacidade das células nais de manterse co tempo fronte aos estreses fisiolóxicos.[4][7]

Interaccións[editar | editar a fonte]

A Lig4 presenta interaccións con XRCC4 por medio do seu dominio BRCT.[2][8] Esta interacción estabiliza a proteína Lig4 nas células; as células que son deficientes en XRCC4, como as células XR-1, teñen niveis reducidos de Lig4.[9]

Mecanismo[editar | editar a fonte]

A proteína Lig4 é unha ADN ligase dependente do ATP. A Lig4 usa o ATP para adenilarse a si mesma e despois transfire o grupo AMP ao fosfato 5' dun extremo do ADN. Prodúcese un ataque nucleofílico polo grupo hidroxilo 3' dun segundo extremo do ADN e libera o AMP e orixina o produto de ligazón. A adenilación de Lig4 é estimulada por XRCC4 e o XLF.[10]

Notas[editar | editar a fonte]

  1. "Entrez Gene: LIG4 ligase IV, DNA, ATP-dependent". 
  2. 2,0 2,1 Sibanda BL, Critchlow SE, Begun J, Pei XY, Jackson SP, Blundell TL, Pellegrini L (Dec 2001). "Crystal structure of an Xrcc4-DNA ligase IV complex". Nature Structural Biology 8 (12): 1015–9. PMID 11702069. doi:10.1038/nsb725. 
  3. Rucci F, Notarangelo LD, Fazeli A, Patrizi L, Hickernell T, Paganini T, Coakley KM, Detre C, Keszei M, Walter JE, Feldman L, Cheng HL, Poliani PL, Wang JH, Balter BB, Recher M, Andersson EM, Zha S, Giliani S, Terhorst C, Alt FW, Yan CT (Feb 2010). "Homozygous DNA ligase IV R278H mutation in mice leads to leaky SCID and represents a model for human LIG4 syndrome". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 107 (7): 3024–9. PMC 2840307. PMID 20133615. doi:10.1073/pnas.0914865107. 
  4. 4,0 4,1 4,2 Tilgner K, Neganova I, Moreno-Gimeno I, Al-Aama JY, Burks D, Yung S, Singhapol C, Saretzki G, Evans J, Gorbunova V, Gennery A, Przyborski S, Stojkovic M, Armstrong L, Jeggo P, Lako M (Aug 2013). "A human iPSC model of Ligase IV deficiency reveals an important role for NHEJ-mediated-DSB repair in the survival and genomic stability of induced pluripotent stem cells and emerging haematopoietic progenitors". Cell Death and Differentiation 20 (8): 1089–100. PMC 3705601. PMID 23722522. doi:10.1038/cdd.2013.44. 
  5. Rossi DJ, Bryder D, Seita J, Nussenzweig A, Hoeijmakers J, Weissman IL (Jun 2007). "Deficiencies in DNA damage repair limit the function of haematopoietic stem cells with age". Nature 447 (7145): 725–9. PMID 17554309. doi:10.1038/nature05862. 
  6. Bernstein H, Payne CM, Bernstein C, Garewal H, Dvorak K (2008). Cancer and aging as consequences of un-repaired DNA damage. In: New Research on DNA Damages (Editors: Honoka Kimura and Aoi Suzuki) Nova Science Publishers, Inc., New York, Chapter 1, pp. 1-47. open access, but read only https://www.novapublishers.com/catalog/product_info.php?products_id=43247 Arquivado 25 de outubro de 2014 en Wayback Machine. ISBN 1604565810 ISBN 978-1604565812
  7. 7,0 7,1 Nijnik A, Woodbine L, Marchetti C, Dawson S, Lambe T, Liu C, Rodrigues NP, Crockford TL, Cabuy E, Vindigni A, Enver T, Bell JI, Slijepcevic P, Goodnow CC, Jeggo PA, Cornall RJ (Jun 2007). "DNA repair is limiting for haematopoietic stem cells during ageing". Nature 447 (7145): 686–90. PMID 17554302. doi:10.1038/nature05875. 
  8. Deshpande RA, Wilson TE (Oct 2007). "Modes of interaction among yeast Nej1, Lif1 and Dnl4 proteins and comparison to human XLF, XRCC4 and Lig4". DNA Repair 6 (10): 1507–16. PMC 2064958. PMID 17567543. doi:10.1016/j.dnarep.2007.04.014. 
  9. Bryans M, Valenzano MC, Stamato TD (Jan 1999). "Absence of DNA ligase IV protein in XR-1 cells: evidence for stabilization by XRCC4". Mutation Research 433 (1): 53–8. PMID 10047779. doi:10.1016/s0921-8777(98)00063-9. 
  10. Mahaney BL, Hammel M, Meek K, Tainer JA, Lees-Miller SP (Feb 2013). "XRCC4 and XLF form long helical protein filaments suitable for DNA end protection and alignment to facilitate DNA double strand break repair". Biochemistry and Cell Biology = Biochimie Et Biologie Cellulaire 91 (1): 31–41. PMID 23442139. doi:10.1139/bcb-2012-0058. 

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Bibliografía[editar | editar a fonte]