Complexina
| Sinafina | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Estrutura tridimensional do complexo complexina/SNARE | |||||||||
| Identificadores | |||||||||
| Símbolo | Synaphin | ||||||||
| Pfam | PF05835 | ||||||||
| InterPro | IPR008849 | ||||||||
| SCOPe | 1l4a / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
As complexinas, tamén chamadas sinafinas, son unhas das varias proteínas eucarióticas citoplasmaticas neuronais que se unen ao complexo das proeínas SNARE (SNAREpin) con alta afinidade. Denomínanse sinafina 1 e 2. En presenza de Ca2+, a proteína de vesículas de transporte sinaptotagmina despraza a complexina, permitindo que o complexo de proteínas SNARE una a vesícula de transporte á membrana presináptica.
A complexina actúa como inhibidor ou como facilitador da fusión de vesículas sinápticas e a liberación de neurotransmisores. Nunha das súas conformacións, abraza os complexos SNAREpin, impedindo a fusión de vesículas sinápticas, mentres que noutra conformación diferente libera os SNAREpins, permitindo que a sinaptotagmina desencadea a fusión.[1] Aínda que a complexina non é necesaria para a exocitose de vesículas sinápticas, incrementa a liberación de neurotransmisor nun 60–70% como se demostrou en experimentos de knockout para o xene da complexina en ratos.[2] Varias doenzas neurolóxicas humans foron ligadas a unha deficiencia de complexina.
A complexina ou sinafina pode promover a exocitose ao promover a interacción entre as rexións transmembrana complementarias da sintaxina e sinaptobrevina que se encontran en membranas opostas antes da fusión.[2]
Estrutura e unión a moléculas
[editar | editar a fonte]A complexina é unha pequena proteína citosólica fortemente cargada que é hidrófila, rica en residuos de ácido glutámico e lisina.[3] A rexión central da complexina (aminoácidos 48–70) únese ao núcleo dos SNARE como hélice α antiparalela, e adhire a complexina ao complexo SNARE. Interacciona selectivamente co complexo SNARE ternario pero non con proteínas SNARE monoméricas. As complexinas únense á fenda existente entre as hélices da sintaxina e sinaptobrevina. A complexina promove a interacción de rexiós transmembrana da sintaxina e sinaptobrevina. A complexina estabiliza a parte C-terminal do complexo SNARE.
Función
[editar | editar a fonte]A complexina actúa como regulador positivo da exocitose de vesículas sinápticas e únese selectivamente ás proteínas do complexo SNARE neuronal. A complexina ten unha dobre función porque pode actuar como promotora ou como inhibidora da fusión de vesículas. Esta funcionalidade dual é dependente da actividade sináptica, como os estímulos despolarizantes que chegan á zona de sinapse. Ao actuar como abrazadeira de fusión para inhibir a fusión e como un promotor durante a despolarización, os niveis de concentración de complexina regulan o tamaño da poboación de vesículas, como o das vesículas facilmente liberables, importantes para os cambios na resposta a curto prazo.[4]
Inhibición da fusión
[editar | editar a fonte]A inhibición da fusión é necesaria para impedir a exocitose espontánea de vesículas na sinapse. Se unha abrazadeira non sostivese o conxunto de vesículas sinápticas de forma estable e inhibise a súa fusión, o potencial das descargas nerviosas espontáneas e a depleción da poboación de vesículas sería moito maior. Crese que o dominio C-terminal da complexina é responsable da súa función inhibidora.[5] En varios organimos eucariotas, as mutacións na complexina foron ligadas a un forte incremento da taxa de exocitose espontánea.[6]
Un posible mecanismo de como a complexina ancora vesículas para impedir a fusión é a unión inhibitoria ao complexo SNARE en ensamblaxe.[7] Suxeriuse que o dominio en hélice alfa N-terminal da complexina se incorpora ao feixe de hélices do complexo SNARE e impide o mecanismo de cremalleira da ensamblaxe.[4][8] En contraste con isto, outra hipótese é que a complexina, independentemente das interaccións coa sinaptotagmina, establece enlaces cruzados cos complexos SNARE nunha disposición en zig-zag.[7] Datos recentes apoian o anterior, é dicir, que a sinaptotagmina exerce un papel en causar un cambio conformacional nas interaccións dos SNARE similar ao cambio causado polo calcio.[4] Esta unión de sinaptotagmina enlazada a calcio crea unha interacción que libera a abrazadeira de fusión de complexina, facendo que ocorra a fusión da membrana e a exocitose.[9]
Efectos do calcio.- Con baixos niveis de calcio, a complexina ten unha actividade de abrazadeira comparativamente máis forte e efectos inhibitorios sobre a liberación espontánea de vesículas. Isto pénsase que é contrarrestado pola sinaptotagmina cun aumento dos niveis de calcio; a medida que se incrementa a actividade da sinaptotagmina, proporciona máis enerxía para eliminar o efecto de abrazadeira da complexina.[4]
Promoción da fusión
[editar | editar a fonte]A complexina pode actuar promovendo a fusión cando se transmite un estímulo á sinapse. Independentemente da súa funcionalidade de abrazadeira (como se ve cando se fai un knockout do C-terminal da complexina), a complexina pode aínda funcionar como un promotor da exocitose.[10] Esta vía é mediada pola sinaptotagmina-10 [11]
Asociación coa sinaptotagmina
[editar | editar a fonte]Os experimentos de knockdown para a complexina relacionárona coa exocitose dependente de sinaptotagmina-1 e sinaptotagmina-10. Ambas as proteínas sinaptotagminas parecen ser dependentes dun cofactor complexina, o que indica a importancia da complexina na familia da sinaptotagmina.[11]
Xenes
[editar | editar a fonte]Notas
[editar | editar a fonte]- ↑ Krishnakumar, Shyam; Radoff, Daniel; Kuemmel, Daniel; Giraudo, Claudio; Li, Feng; Khandan, Lavan; Wood Baguely, Stephanie; Coleman, Jeff; Reinisch, Karin; Pincet, Frederic; Rothman, James (August 2011). "A conformational switch in complexin is required for synaptotagmin to trigger synaptic fusion". Nature Structural & Molecular Biology 18 (8): 934–940. PMC 3668341. PMID 21785412. doi:10.1038/nsmb.2103.
- ↑ 2,0 2,1 Hu K, Carroll J, Rickman C, Davletov B (2002). "Action of complexin on SNARE complex.". J Biol Chem 277 (44): 41652–6. PMID 12200427. doi:10.1074/jbc.M205044200.
- ↑ Ishizuka T, Saisu H, Odani S, Abe T (1995). "Synaphin: a protein associated with the docking/fusion complex in presynaptic terminals.". Biochem Biophys Res Commun 213 (3): 1107–14. PMID 7654227. doi:10.1006/bbrc.1995.2241.
- ↑ 4,0 4,1 4,2 4,3 Jorquera, R. A.; Huntwork-Rodriguez, S.; Akbergenova, Y.; Cho, R. W.; Littleton, J. T. (2012). "Complexin Controls Spontaneous and Evoked Neurotransmitter Release by Regulating the Timing and Properties of Synaptotagmin Activity". Journal of Neuroscience 32 (50): 18234–18245. PMC 3530744. PMID 23238737. doi:10.1523/JNEUROSCI.3212-12.2012.
- ↑ Wragg, R. T.; Snead, D.; Dong, Y.; Ramlall, T. F.; Menon, I.; Bai, J.; Eliezer, D.; Dittman, J. S. (2013). "Synaptic Vesicles Position Complexin to Block Spontaneous Fusion". Neuron 77 (2): 323–334. PMC 3559010. PMID 23352168. doi:10.1016/j.neuron.2012.11.005.
- ↑ Hobson, R. J.; Liu, Q.; Watanabe, S.; Jorgensen, E. M. (2011). "Complexin Maintains Vesicles in the Primed State in C. Elegans". Current Biology 21 (2): 106–113. PMC 3048763. PMID 21215631. doi:10.1016/j.cub.2010.12.015.
- ↑ 7,0 7,1 Kümmel, D.; Krishnakumar, S. S.; Radoff, D. T.; Li, F.; Giraudo, C. G.; Pincet, F.; Rothman, J. E.; Reinisch, K. M. (2011). "Complexin cross-links prefusion SNAREs into a zigzag array". Nature Structural & Molecular Biology 18 (8): 927–933. PMC 3410656. PMID 21785414. doi:10.1038/nsmb.2101.
- ↑ Giraudo, C. G.; Garcia-Diaz, A.; Eng, W. S.; Chen, Y.; Hendrickson, W. A.; Melia, T. J.; Rothman, J. E. (2009). "Alternative Zippering as an On-Off Switch for SNARE-Mediated Fusion". Science 323 (5913): 512–516. PMC 3736854. PMID 19164750. doi:10.1126/science.1166500.
- ↑ Maximov, A.; Tang, J.; Yang, X.; Pang, Z. P.; Sudhof, T. C. (2009). "Complexin Controls the Force Transfer from SNARE Complexes to Membranes in Fusion". Science 323 (5913): 516–521. PMC 3235366. PMID 19164751. doi:10.1126/science.1166505.
- ↑ Martin, J. A.; Hu, Z.; Fenz, K. M.; Fernandez, J.; Dittman, J. S. (2011). "Complexin Has Opposite Effects on Two Modes of Synaptic Vesicle Fusion". Current Biology 21 (2): 97–105. PMC 3026084. PMID 21215634. doi:10.1016/j.cub.2010.12.014.
- ↑ 11,0 11,1 Cao, P.; Yang, X.; Sudhof, T. C. (2013). "Complexin Activates Exocytosis of Distinct Secretory Vesicles Controlled by Different Synaptotagmins". Journal of Neuroscience 33 (4): 1714–1727. PMC 3711587. PMID 23345244. doi:10.1523/JNEUROSCI.4087-12.2013.
