Saltar ao contido

Xenotransplante

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.

O xenotransplante (/ks/, do grego xenos-, 'alleo, estraño'[1][2]) ou transplante heterólogo, é un transplante de células, tecidos ou órganos dunha especie a outra.[3] Tales células, tecidos ou órganos denomínanse xenoenxertos ou xenotransplantes. Diferénciase do alotransplante (dun individuo a outro da mesma especie), do transplante sinxénico ou isotransplante (enxertos transplantados entren dous individuos xeneticamente idénticos, como os xemelgos monocigóticos, da mesma especie), e do autotransplante (dunha parte do corpo a outra dun mesmo individuo).[Cómpre referencia] O xenotransplante é un método artificial de crear unha quimera animal-humano, que é, un humano cun conxunto de células dun animal. En contraste, un individuo no que cada célula contén material xenético animal e humano denominaríase híbrido humano-animal.[4]

Os xenoenxertos derivados de pacientes créanse por xenotransplante de células humanas tumorais en ratos inmunocomprometidos, e é unha técnica de investigación usada frecuentemente en investigación oncolóxica preclínica.[5]

O xenotransplante en humanos supón un posible tratamento para insuficiencias orgánicas en estado terminal, un problema de saúde significativo en partes do mundo industrializado. Tamén presenta moitos novos problemas médicos, legais e éticos.[6] Unha continua preocupación é que moitos animais, como os porcos, teñen unha vida máis curta que os humanos, o que significa que os seus tecidos envellecen a maior velocidade. (os porcos teñen unha vida máxima duns 27 anos.[7]) A transmisión de doenzas (xenozoonose) e a alteración permanente da información xenética de animais causan tamén preocupación. Os activistas dos dereitos dos animais, de xeito similar ás obxeccións que fan sobre as probas con animais, tamén fan obxeccións á ética dos xenotransplantes.[8] Publicáronse uns poucos casos de xenotransplantes con éxito temporal.[9][10][11]

As válvulas cardíacas artificiais bioprostéticas xeralmente derivan de porcos ou bovinos, pero as células mátanse cun tratamento con glutaraldehido antes da súa inserción (queda a materia cartilaxinosa),[12] e, por tanto, tecnicamente non cumpren a definición da OMS de xenotransplante de células vivas.[3]

Historia

[editar | editar a fonte]

Os primeiros intentos serios de facer xenotransplantes (entón chamados heterotransplantes) apareceron na literatura científica en 1905, cando se transplantaron fatías de ril de coello nun neno con enfermidade renal crónica.[13] Nas primeiras dúas décadas do século XX, publicáronse varios intentos de usar órganos de año, porco e primates.[13]

O interese científico nos xenotransplantes diminuíu cando se describiron as bases inmunolóxicas do proceso de rexeitamento de órganos. A seguinte vaga de estudos sobre esta materia chegou co descubrimento de fármacos inmunosupresores. Fixéronse máis estudos e realizouse o primeiro transplante de ril de humano a humano con éxito polo cirurián Joseph Murray en 1954, e os científicos tiveron que enfrontarse por primeira vez ás cuestións éticas da doazón de órganos, e aceleraron os esforzos para buscar alternativas para os órganos humanos.[13]

Ril non humano transplantado a un humano

[editar | editar a fonte]

O 16 de febreiro de 1963, o primeiro transplante dun órgano dun animal non humano nun ser humano tivo lugar en Minneapolis cando cirurxiáns liderados por Claude R. Hitchcock e R. Joseph Kiser "trataron de enxertar un ril de babuíno" nunha "muller á cal se lle implantara previamente un ril humano (dun cadáver) e estaba evolucionando mal", e o ril "empezou a funcionar de maneira normal inmediatamente e limpou o seu sangue de residuos". Porén, o seu corpo rexeitou o ril cinco días despois e a muller morreu en marzo, tres semanas despois.[14]

Empezando en outubro de 1963, ou doutores da Universidade de Tulane intentaron facer transplantes renais de primates non humanos en seis persoas que estaban a piques de morrer. A primeira persoa, unha muller de 32 anos cunha doenza renal crónica recibiu os riles dun mono rhesus e os riles "funcionaron ben durane sete días, despois fallaron," e a paciente morreu despois da súa doenza.[15] O primeiro intento con éxito (no que o paciente puido saír do hospital e volver a casa) cun ril de chimpancé común realizouse o 5 de novembro no Hospital da Caridade de Nova Orleáns por un equipo de 12 médicos de Tulane, dirixidos por Keith Reemtsma, e o paciente, un traballador dos peiraos de 44 anos, deixou o hospital o 17 de decembro despois dunha recuperación de seis semanas.[16] Despois disto e de varios intentos posteriores que fracasaron de usar primates como doantes de órganos e o desenvolvemento dun programa de busca de órganos funcionais de cadáveres, o interese nos xenotransplantes en casos de insuficiencia renal desapareceu.[13] Dun total de 13 deses tansplantes realizados por Keith Reemtsma, o mellor resultado foi o dun dos receptores do ril que viviu nove meses.[17]

Corazón non humano transplantado a un humano

[editar | editar a fonte]

Unha nena estadounidense que se coñeceu como "Baby Fae" que tiña síndrome de corazón esquerdo hipoplástico foi o primeiro bebé que recibiu un xenotransplante dun corazón de babuíno o 26 de outubro de 1984.[18] A intervención realizouna Leonard Lee Bailey no Centro Médico da Universidade de Loma Linda en Loma Linda, California. Fae morreu 21 días despois, o 15 de novembro,[19] debido a un rexeitamento do inxerto de tipo humoral que se cre foi causado principalmente por unha discordancia co grupo sanguíneo AB0, o que se considerou inevitable debido á rareza dos babuínos do grupo 0. O enxerto pensouse como temporal para gañar tempo, pero desafortunadamente unha substitución por un aloenxerto axeitado non puido conseguirse a tempo. Aínda que esta operación non supuxo un avance nos xenotransplantes, puxo en evidencia a insuficiente cantidade de órganos para bebés. A súa historia tivo tal impacto que a crise de doazón de órganos para transplantar a bebés mellorou nesa época.[20][17]

Corazón, pulmóns e riles non humanos transplantados a un humano

[editar | editar a fonte]

O primeiro transplante de corazón nun ser humano que se realizou fíxoo Hardy en 1964, usando un corazón de chimpancé, mais o paciente morreu en dúas horas.[17] O primeiro transplante dun corazón, pulmóns e riles de porco non modificado xeneticamente[21][22] a un humano realizouse en Sonapur, Assam, India en decembro de 1996, e anunciouse en xaneiro de 1997.[21] O receptor ea un home de 32 anos enfermo terminal; morreu de infeccións múltiples pouco despois da operación.[21][23] Realizaron a operación o cirurxián cardiotorácico indio Dhani Ram Baruah e dous dos seus asociados, Jonathan Ho Kei-shing (do Instituo Médico Príncipe de Gales radicado en Hong Kong)[24] e C.S. James.[21] Baruah afirmou que o paciente non respondera á cirurxía convencional anterior, e que o paciente e a súa familia consentiran en intentar este procedemento.[25] Os tres cirurxiáns foron arrestados o 9 de xaneiro de 1997,[21] acusados de violar a Lei de transplantes de órganos e tecidos humanos de 1994 da India.[21][26] Baruah era desestimado en círculos médicos que o consideraban un "científico tolo" e o procedemento púxose en dúbida como posible "fraude". Baruah asinou unha declaración dicindo que non fixera ningún transplante, pero despois que o forzaran a facer esa confesión.[25][22] Sentenciárono culpable de procedementos pouco éticos e de homicidio culpable e foi encarcerado por 40 días.[27] Descubriuse que o instituo cirúrxico Dhani Ram Baruah non estaba rexistrado.[28]

Os críticos dixeron que as afirmacións e procedementos médicos de Dhani Bam Baruah nunca foron tomados en serio nin aceptados pola comunidade científica porque el nunca presentu os seus descubrimentos revisados por pares cientificamente.[29] Houbera en 1992 queixas de violacións éticas durante operacións en Hong Kong feitas por Baruah e Ho, cando implantaron válvulas cardíacas, desenvolvidas por Baruah, feitas de tecido animal. Un ano despois, morreron seis pacientes. O Asian Medical News informou que se expresaran "grandes reservas" "sobre o procedemento e ética da aplicación".[22]

Ril non humano alterado por enxeñaría xenética transplantado a un humano

[editar | editar a fonte]

En setembro de 2021, os cirurxiáns liderados por Robert Montgomery realizaron o primeiro xenotransplante dun ril de porco alterado xeneticamente a un humano con morte cerebral en NYU Langone Health sen observar signos de rexeitamento inmediato (en parte porque o timo do porco fora transplantado tamén).[30] O ril procedía dun porco ao que se lle modificara un só xene: a eliminación do xene que intervén na produción da alfa-gal.[31]

En xullo de 2023, cirurxiáns do Instituto de Transplantes de NYU Langone realizaron un tranpslante dun ril de porco modificado xeneticamente (xunto coa glándula tímica do porco) nun paciente declarado con morte cerebral pero mantido nun respirador con fins experimentais.[32] O ril procedía dun animal sometido a un knockout de xenes que afectaba o xene que servía para producir os azucres alfa-gal, que están implicados na resposta inmune a tecidos de mamíferos.[33] Para asegurar que a función renal estaba realizándoa só o ril do porco, o equipo extirpou os dosu riles do paciente. Informouse que o ril transplantado mantivo un funcionamento óptimo durante un mes, como se comprobou con probas de rutina da creatinina e biopsias semanais.

En marzo de 2024, Richard Slayman, un paciente cuxo ril transplantado humano fallara, foi sometido a outro transplante esta vez cun ril de porco modificado xeneticamente realizado por cirurxiáns do Massachusetts General Hospital.[34][35] este ril tiña 69 edicións xenómicas (3 knockouts de xenes, 7 insercións de xenes humanos e 59 knockouts de copias de retrovirus porcino) feitas por eGenesis, Inc.[36] Slayman morreu algúns meses despois por causas non relacionadas co transplante, sen que se observase ata ese momento ningún rexeitamento inmunitario aparente do ril.[37][38] Mentres tanto, en abril de 2024, unha muller con insuficiencia renal converteuse na segunda persoa en recibir un transplante de ril dese tipo.[37][39] Posteriormente en maio, debido a complicacións relacionadas cunha bomba cardíaca mecánica que lle puxeran xunto co ril, o seu ril tivo que ser extirpado debido a un "fluxo sanguíneo insuficiente".[40] A medicación tamén deteriorou o ril, o cal levou ao rexeitamento do órgano.[41]

En 2025, realizóuselles transplantes de riles de porco editados xeneticamente a dous homes no Hospital Xeral de Massachusetts.[42][43] Un dos homes viviu 271 días, duplicando a marca anterior para un transplante de ril de porco que era de 130 días, pero algo inferior á mellor marca para un xenotransplante, que foi a dun transplante de ril de chimpancé feito en 1964, de 273 días.[44][45] A este paciente tiveron que extirparlle o ril en outubro de 2025 debido ao rexeitamento, e ao segundo dos pacientes fíxoselle un transplante de ril humano en xaneiro de 2026.[46] "Baseándose nas leccións destes casos iniciais, a U.S. Food and Drug Administration (FDA) deu a aprobación á compañía biotecnolóxica eGenesis para lanzar un ensaio clínico para transplantar riles de porco editados xeneticamente a 30 pacientes que teñen 50 ou máis anos e están en diálise mentres agardan por un ril humano."[43]

Corazón non humano alterado por enxeñaría xenética transplantado a un humano

[editar | editar a fonte]

En xaneiro de 2022, un equipo liderado por Bartley P. Griffith e Muhammad M. Mohiuddin[47] do Centro Médico da Unversidade de Maryland e da Escola de Medicina da Universidade de Maryland realizaron un transplante de corazón de porco modificado xeneticamente a un paciente en situación terminal que non era elixible para un transplante de corazón humano convencional. O porco fora sometido a unha edición xenética específica para eliminar encimas responsables de producir os antíxenos azucrados que orixinan o rexeitamento de órganos hiperagudo en humanos. O regulador médico dos Estados Unidos deu un permiso especial para levar a cabo a intervención baixo criterios de uso compasivo.[48] O receptor do corazón morreu dous meses despois do transplante.[49]

En xuño e xullo de 2022, cirurxiáns de NYU Langone Health realizaron dous transplantes de corazón de porco modificado xeneticamente en humanos acabados de morrer mantidos con respiración artificial con fins experimentais.[50] Os corazóns eran de porcos con 10 modificacións xenéticas idénticas como o usado no Centro Médico da Universidade de Maryland para xenotansplante en xaneiro de 2022. Estes tres corazóns procedían de Revivicor, Inc., unha instalación de investigación radicada en Blacksburg, Va., filial de United Therapeutics.[51]

O 20 de setembro de 2023, os cirurxiáns do Centro Médico da Universidade de Maryland en Baltimore realizaron un transplante de corazón dun porco modificado xeneticamente a un paciente cunha doenza cardíaca terminal que era inelixible para un transplante de corazón tadicional. O 30 de outubro de 2023, o paciente morreu despois de mostar signos de rexeitamento do órgano.[52]

Posibles usos

[editar | editar a fonte]

A escaseza en todo o mundo de órganos para a implantación clínica causa a morte na lista de espera dun 20–35 % dos pacientes que necesitarían un transplante de órganos.[53] Certos procedementos, algúns dos cales se están a investigar en ensaios clíicos pioneiros, pretenden usar células ou tecidos doutras especies para tratar doenzas debilitantes ou posiblemente mortais como o cancro, diabetes, insuficiencia hepática e enfermidade de Parkinson. Se se consegue perfeccionar a vitrificación, isto permitiría o almacenamento a longo prazo de células tecidos e órganos xenoxénicos para que estivesen doadamene dispoñibles para transplantes.[Cómpre referencia]

Os xenotransplantes poderían salvar miles de pacientes que están esperando pola doazón de órganos.[43] O órgano animal, por exemplo o procedente dun porco, podería ser (como xa se fixo) alterado xeneticamente con xenes humanos para enganar o sistema inmunitario do paciente para que o acepte como parte do seu propio corpo.[54][43] Os xenotranplantes volveron xurdir debido á falta de doazón de órganos e a constante batalla para evitar que o sistema inmunitario rexeite os alotransplantes. Os xenotransplantes son, pois, potencialmente unha alternativa máis efectiva.[55][56][57]

O xenotransplante de células tumorais humanas a ratos inmunocomprometidos é unha técnica de investigación usada frecuentemente en investigación oncolóxica.[58] Utilízase para predicir a sensibilidade do tumor transplantado a varios tratamentos contra o cancro; varias compañías ofrecen este servizo, como o Jackson Laboratory.[59]

Transplantáronse órganos humanos a animais como poderosa técnica de investigación para estudar a bioloxía humana sen causar dano a pacientes humanos. Tamén se propuxo esta técnica como fonte alternativa de órganos humanos para o futuro transplante a pacientes humanos.[60] Por exemplo, investigadores do Instituto de Investigación Ganogen transplantaron riles fetais humanos a ratas que mosraron funcionar mantendo a vida e o crecemento do animal.[5]

Posibles animais doantes de órganos

[editar | editar a fonte]

Os primates non humanos, como son parentes próximos dos humanos, foron os que primeiro se consideraron como posibles fontes de organos para xenotansplantes a humanos. Os chimpancés foron considerados inicialmente a mellor opción, xa que os seus órganos son de tamaño similar, e teñen unha boa compatibilidade de grupos sanguíneos cos humanos, o cal os fai posibles candidatos para xenotransfusións. Porén, como os chimpancés están na lista de especies en perigo, procuráronse outros posibles doantes. Os babuínos son máis abundantes, pero poco prácticos como doantes. Entre os problemas están os seguintes: o seu menor tamaño corporal, a infrecuencia neles do grupo sanguíneo 0 (o doante universal), o seu longo período de xestación e a súa descendencia normalmente pouco numerosa. Ademais, un principal problema co uso de primates non humanos é o aumento do risco de tansmisión de doenzas, xa que están moi emparentados cos humanos.[61]

Actualmente pénsase que os porcos (Sus scrofa domesticus) son os mellores candidatos para a doazón de órganos. O risco de transmisión de doenzas dunha especie a outra diminúe debido a maior distancia filoxenética cos humanos.[1] Os porcos teñen períodos de xestación relativamente curtos, grandes camadas e son fáciles de criar, o que fai que estean facilmente dispoñibles.[62] Non son caros e son doados de manter en instalacións libres de patóxenos, e as actuais ferramenas de edición de xenes están adaptadas aos porcos para combater o rexeitamento e as posibles zoonoses.[62] Os órganos dos porcos son de tamaño anatomicamente comparable aos humanos, e os novos axentes infecciosos son menos probables, xa que estiveron en estreito contacto cos humanos por domesticación durante moitas xeracións.[63] Os tratamentos que usan produtos porcinos demostraron ter éxito, como a insulina derivada de porcos para pacientes con diabetes mellitus (aínda que agora existe a insulina humana recombinante fabricada por bacterias).[64] Cada vez máis, os porcos alterados por enxeñaría xenética están converténdose na norma, xa que incrementa a taxa de éxito do transplante.[65] Os experimentos actuais en xenotansplantes usan na maior parte dos casos os porcos como doantes, e os babuínos como modelos humanos. En 2020, a FDA dos Estados Unidos aprobou unha modificación xenética en porcos para que non produzan o azucre alfa-gal, que ten gran poder antixénico.[66] Os órganos de porcos xa se utilizaron para tansplantes de riles e corazón en humanos.[48][30][34][39][52]

Barreiras e problemas

[editar | editar a fonte]

Barreiras inmunolóxicas

[editar | editar a fonte]

Ata o 20 de setembro de 2025, non se fixeran xenotransplantes que tivesen éxito por máis de 238 días debido aos moitos atrancos que se orixinan pola resposta do sistema inmunitario do receptor, se ben polo menos dous pacientes aínda nesa data non rexeitaran os seus xenotransplantes e estaban aínda en diálise.[43]. As xenozoonoses son unha das maiores ameazas para os rexeitamentos, xa que son infeccións xenoxénicas. A introdución destes microorganismos é un gran problema que orixina infeccións mortais e seguidamene o rexeitamento do órgano.[67] Esta resposta, que é xeralmente máis extrema que nos alotransplantes, finalmente ten como resultado o rexeitamento do xenoenxerto e pode nalgúns casos ocasionar a morte inmediata do receptor. Hai varios tipos de rexeitamento dos xenoenxertos de órganos que se poden producir, que poden ser dos seguintes tipos: rexeitamento hiperagudo, rexeitamento vascular agudo, rexeitamento celular e rexeitamento crónico.[Cómpre referencia]

Rexeitamento hiperagudo

[editar | editar a fonte]

Este tipo rápido e violento de rexeitamento ocorre en minutos ou horas despois do tansplante. Os mediadores son anticorpos naturais xenorreactivos (XNAs) que se unen ao endotelio do doante,[1] causando a activación do sistema do complemento humano, o cal ten como resultado danos no endotelio, inflamación, trombose e necrose do transplante. Os XNAs prodúcense primeiro nos neonatos e circulan polo seu sangue, despois da colonización do intestino por bacterias que teñen nas súas paredes con restos de galactosa nas súas paredes. A maioría destes anticorpos son da clase da IgM, pero tamén son IgG e IgA.[63]

O epítopo que é a diana dos XNAs é un resto de galactosa con enlace α, a galactosa-alfa-1,3-galactosa (tamén chamada epítopo α-Gal), producido polo encima alfa-galactosiltransferase.[68] A maioría dos non-primates conteñen este encima, o que fai que este epítopo estea presente no epitelio do órgano e sexa percibido como antíxeno alleo polos primates, os cales carecen do encima galactosil transferase. No xenotransplante de porco a primate, os XNAs recoñecen glicoproteínas porcinas da familia da integrina.[63]

A unión dos XNAs inicia a activación do complemento pola vía clásica do complemento. A activación do complemento causa unha fervenza de eventos que causan a: destrución de células endoteliais, desgranulación das plaquetas, inflamación, coagulación, deposición da fibrina e hemorraxia. O resultado é a trombose e a necrose do xenoenxerto.[63]

O rexeitamento hiperagudo é unha grave resposta inmunitaria inmediata que ocorre cando o órgano transplantado, como un ril de porco, é atacado rapidamente e destruído polo sistema inmunitario do receptor. No contexto dun xenotransplante de ril de porco, este tipo de rexeitamento desencadéase por anticorpos preexistentes no sangue do receptor que recoñecen e se unen a antíxenos na superficie das células renais de porco. Estes antíxenos, que son alleos para o sistema inmunitario humano, inclúen certos carbohidratos e proteínas que non están presentes en tecidos humanos. A unión deses anticorpos activa o sistema do complemento, causando unha fervenza de eventos que orixina unha estendida coagulación e inflamación nos vasos sanguíneos do órgano transplantado. Como resultado, o ril rapidamente se fai isquémico (carece dun bo fluxo sanguíneo e, por tanto, de oxíxeno) e sofre danos agudos, a miúdo producindo a perda inmediata do órgano.

O rexeitamento hiperagudo pode afectar gravemente o corpo do reciptor orixinando a rápida e completa insuficiencia do ril transplantado. Esta insuficiencia non só socava o propósito do transplante, que é restaurar a función renal, senón tamén supón graves riscos para a saúde do receptor. A perda súbita da función renal pode resultar na acumulación de produtos residuais e fluídos no corpo, causando síntomas como o inchazo, desequilibrios electrolíticos e complicacións que potencialmente poden ser mortais. Ademais, o rexeitamento hiperagudo necesita unha intervención médica inmediata, que con frecuencia provoca que haxa que extirpar o ril rexeitado e a necesidade de explorar opcións alternativas de tratamento, como volver á diálise ou buscar outro doante para tansplantar.[69]

Superación do rexeitamento hiperagudo

[editar | editar a fonte]

Como o rexeitamento hiperagudo supón unha barreira para o éxito dos xenoenxertos, estanse a investigar varias estratexias para superalo:

Interrupción da fervenza do complemento

  • A fervenza do complemento do receptor pode inhibirse usando o factor do veleno de cobra (que fai diminuír a C3), o receptor do complemento soluble tipo 1, os anticorpos anti-C5 ou o inhbidor de C1 (C1-INH). As desvantaxes desta estratexia son a toxicidade do factor do veleno de cobra, e máis importante, estes tratamentos privarían ao individuo dun sistema do complemento funcional.[1]

Órganos transxénicos (porcos modificados xeneticamente)

  • Knockouts do xene da 1,3 galactosil transferase. Estes porcos non conteñen o xene que codifica o encima responsable da expresión do resto de azucre inmunoxénico gal-α-1,3Gal (o epítopo α-Gal).[70]
  • Aumento da expresión de H-transferase (α-1,2-fucosiltransferase), un encima que compite coa galactosil transferase. Reduce a expresión da α-Gal nun 70 %.[71]
  • Expresión de reguladores do complemento humanos (CD55, CD46 e CD59) para inhibir a fervenza do complemento.[72]
  • Plasmaforese, en humanos para retirar a 1,3 galactosiltransferase, reduce o risco de activación de células efectoras como as CTL (células T CD8), activación da vía do complemento e hipersensibilidade de tipo retardado.

Rexeitamento vascular agudo

[editar | editar a fonte]

Tamén coñecido como rexeitamento xenoactivo, este tipo de rexeitamento ocorre en xenoenxertos discordantes en 2 ou 3 días, se se impie o rexeitamento hiperagudo. O proceso é moito máis complexo que o rexeitamento hiperagudo e actualmente non se comprende completamente. O rexeitamento vascular agudo require a síntese proteica de novo e é impulsada por interaccións entre as células endoteliais do enxerto e anticorpos do hóspede, macrófagos e plaquetas. A resposta caracterízase por un infiltrado inflamatorio principalmente de macrófagos e células asasinas naturais (cun pequeno número de células T), trombose intravascular e necrose fibrinoide das paredes dos vasos.[68]

A unión dos antes mencionados anticorpos XNAs ao endotelio do doante causa a activación de macrófagos do hóspede e do propio endotelio. A activación do endotelio considérase de tipo II, xa que interveñen a indución de xenes e a síntese proteica. A unión de XNAs orixina finalmente o desenvolvemento dun estado procoagulante, a secreción de citocinas e quimiocinas inflamatorias, así como a expresión de moléculas de adhesión aos leucocitos como a E-selectina, a molécula de adhesión celular 1 (ICAM-1), e a molécula de adhesión vascular 1 (VCAM-1).[63]

Esta resposta é ademais perpetuada a medida que a unión normal entre proteínas reguladoras e os seus ligandos axuda ao control da coagulación e das respostas inflamatorias. Porén, isto pode non ocorrer debido a incompatibilidades moleculares entre as moléculas da especie doante e receptora (como as moléculas do complexo maior de histocompatibilidade porcino e as células asasinas naturais humanas).[68]

Superación do rexeitamento vascular agudo

[editar | editar a fonte]

Debido á súa complexidade, cómpre o uso de fármacos inmunosupresores xunto cun amplo conxunto de estratexias para impedir o rexeitamento vascular agudo, e inclúe a administración do inhibidor da trombina sintético para modular a tromboxénese, a diminución dos anticorpos anti-galactosa (XNAs) por medio de técnicas como a inmunoadsorción, para impedir a activación das células endoteliais e inhibir a activación de macrófagos (estimulada por células T CD4+) e células NK (estimulada pola liberación de Il-2). Así, o papel das moléculas MHC e as respostas de células T na activación tería que ser reavaliado para cada combinación de especies.[68]

Acomodación

[editar | editar a fonte]

A acomodación, que é a supervivencia do xenoenxerto a pesar da presenza de XNAs circulantes, é posible se se evita o rexeitamento vascular agudo. Ao enxerto dáselle un descanso do rexeitamento humoral[73] cando se interrompe a fervenza do complemento, os anticorpos circulantes son eliminados, a súa función cambia ou hai un cambio na expresión de antíxenos de superficie no enxerto. Isto permite que o enxerto regule á alza e exprese xenes protectores, que colaboran na resistencia á lesión, como a hemo oxixenase-1 (un encima que cataliza a degradación do hemo).[63]

Rexeitamento celular

[editar | editar a fonte]

O rexeitamento do xenoenxerto nos rexeitamentos hiperagudo e vascular agudo débese á resposta do sistema inmunitario humoral, xa que a resposta é provocada polos XNAs. O rexeitamento celular está baseado na inmunidade celular, e os mediadores son células asasinas naturais que se acumulan no enxerto e lle causan danos e linfocitos T que son activados por moléculas do MHC tanto por recoñecemento directo coma indirecto.[Cómpre referencia]

No xenorrecoñecemento directo, as células presentadoras de antíxenos do xenoenxerto presentan péptidos á células T CD4+ do receptor por medio das moléculas xenoxeneicas do MHC de clase II, resultando na produción de interleucina 2 (IL-2). O xenorrecoñecemento indirecto implica a presentación de antíxenos do xenoenxerto por células presentadoras do antíxeno a células T CD4+. Os antíxenos de células do enxerto fagocitadas poden tamén ser presentadas polas moléculas do MHC de clase I do hóspede a células T CD8+.[1][74]

A forza do rexeitamento celular en xenoenxertos non se coñece con certeza; porén, espérase que sexa máis forte que nos aloenxertos debido ás diferenzas nos péptidos entre distintos animais. Isto causa que potencialmente máis antíxenos se recoñezan con alleos, desencadeando así unha maior resposta xenoxénica indirecta.[1]

Superación do rexeitamento celular

[editar | editar a fonte]

Unha estratexia proposta para evitar o rexeitamento celular é inducir a anulación da capacidade de resposta ao doante usando o quimerismo hematopoético.[54] Introdúcense células nais do doante na medula ósea do receptor, onde coexistirán coas células nais do receptor. As células nais da medula ósea dan lugar a células de todas as liñaxes hematopoéticas, por medio do proceso da hematopoese. Por este proceso créanse células proxenitoras linfoides e trasládanse ao timo, onde a selección negativa elimina as células T que sexan reactivas a antíxenos propios. A existencia de células nais do doante na medula ósea do receptor causa que as células T reactivas do doante sexan consideradas reactivas ao propio e sufran apoptose.[1]

Rexeitamento crónico

[editar | editar a fonte]

O rexeitamento crónico é lento e progresivo e adoita ocorrer en transplantes que sobreviven as fases iniciais do rexeitamento.[68] Aínda non está claro como funciona exactamente o rexeitamento crónico, e a investigación nesta área é difícil porque os xenoenxertos raramente sobreviven alén das fases iniciais de rexeitamento agudo. Non obstante, sábese que non están directamente implicados nin os XNAs nin o sistema do complemento.[68] A fibrose no xenoenxerto ocorre como resultado de reaccións inmunes, citocinas (que estimulan os fibroblastos), ou a curación de danos (despois da necrose celular no rexeitamento agudo). A principal causa de rexeitamento crónico é probablemente a arteriosclerose. Os linfocitos, que son previamente activados por antíxenos na parede dos vasos do enxerto, activan macrófagos para que segreguen factores de crecemento do músculo liso. Isto ten como resultado a acumulación de células musculares lisas nas paredes dos vasos, causando o endurecemento e estreitamento dos vasos no enxerto. O rexeitamento crónico produce os cambios patolóxicos do órgano, e é a razón pola que os transplantes deben ser substituídos despois de pasados algúns anos.[74] Tamén é de esperar que o rexeitamento crónico será máis agresivo en xenotransplantes en comparación con alotransplantes.[75]

Coagulación desregulada

[editar | editar a fonte]

Fixéronse intentos con éxito de crear ratos knockout sen α1,3GT; a redución resultante no epítopo moi inmunoxénico αGal causa a redución da aparición do rexeitamento hiperagudo, pero non conseguiu eliminar outras barreiras dos xenotansplantes, como a desregulación da coagulación, tamén coñecida como coagulopatía.[76]

Os xenotansplantes de diferentes órganos dan lugar a respostas distintas na coagulación. Por exemplo, os transplantes renais resultan nun maior grao de coagulopatía, ou alteración da coagulación, que os transplantes cardíacos, mentres que os xenoenxertos de fígado causan graves trombocitopenias, orixinando a morte do receptor en poucos días debido a hemorraxias.[76] Un trastorno da coagulación alternativo é a trombose, que pode iniciarse por anticorpos preexistentes que afectan o sistema anticoagulante da proteína C. Debido a este efecto, os doantes porcinos deben ser cribados exhaustivamene antes do transplante. Observouse que algunhas células de transplantes porcinos poden inducir a expresión de factores tisulares humanos, estimulando así a agregación das plaquetas e monocitos arredor do órgano xenotransplantado, causando unha grave coagulación.[77] Ademais, a acumulación de plaquetas espontáneas pode orixinarse por contacto co factor de von Willebrand de porco.[77]

Se o epítopo α1,3G é un gran problema nos xenotransplantes, tamén o é a coagulación desregulada. Os porcos transxénicos cos que se pode controlar a variable actividade coagulante segundo o órgano específico transplantado farían que os xenotransplantes fosen unha solución máis dispoñible para os decenas de miles de pacientes ao ano que non obteñen unha doazón humana do órgano ou tecido que precisan.[77]

Fisioloxía

[editar | editar a fonte]

Cómpre facer moitas investigacións para determinar se os órganos animais poden substituír as funcións fisiolóxicas dos órganos humanos. Entre os moitos problemas están:

  • Tamaño – con porcos, por exemplo, os órganos extráense de porcos pequenos para que teñan un tamaño axeitado para a doazón, e estes aínda poden crecer despois. [1]
  • Lonxevidade – a duración da vida da maioría dos porcos é duns 15 anos, e actualmente non se coñece como envellecen os órganos transplantados.[1]
  • Diferenzas en hormonas e proteínas – algunhas proteínas son molecularmente incompatibles, que podían causar un mal funcionamento de importantes procesos reguladores. Estas diferenzas tamén fan que o xenotransplante hepático sexa menos prometedor, xa que o fígado exerce unha importante función na produción de moitas proteínas.[1][68]
  • Ambiente – por exemplo, os corazóns de porco funcionan nun sitio anatomicamente diferente e con diferentes presións hidrostáticas que os humanos.[68]
  • Temperatura – a temperatura do corpo dos porcos é 39 °C (2 °C por riba da temperatura media do corpo humano). As implicacións desta diferenza, se as hai, sobre a actividade de encimas importantes son actualmente descoñecidas.[1]

Xenozoonoses

[editar | editar a fonte]

As xenozoonoses, tamén de forma máis xeral denominadas zoonoses ou xenoses, son doenzas producidas pola transmisión de axentes infecciosos entre especies distintas, neste caso por medio de xenenxertos. As infeccións que pasan de animais a humanos son normalmente raras, pero ocorreron no pasado. Un exemplo é o da gripe aviaria, no que o virus da gripe A pasou das aves aos humanos.[78] Os xenotransplantes poden incrementar as posibilidades de transmisión de doenzas por 3 razóns: (1) a implantación rompe a barreira física que axuda normalmente a impedir a transmisión de doenzas, (2) o receptor do transplante será gravemente inmunosuprimido, e (3) reguladores do complemento humanos (CD46, CD55 e CD59) expresados en porcos transxénicos demostrouse que serven como receptores de virus, e poden tamén axudar a protexer os virus do ataque do sistema do complemento.[79]

Exemplos de virus portados polos porcos son os herpesvirus, rotavirus, parvovirus e circovirus porcinos. Os herpevirus e rotavirus porcinos poden detectarse nos doantes por cribado antes de elixilos, aínda que outros (como os parvovirus e circovirus) poden contaminar a comida e o calzado dos coidadores e despois reinfectar o gando. Deste xeito, o porcos que se van usar como doantes de órganos deben ser aloxados con estritas regulacións e cribados regularmente para comprobar a presenza dos microbios e patóxenos. Virus descoñecidos e aqueles que son inofensivos no animal poden tamén supoñer riscos.[79] Especialmente preocupantes son os PERVs (retrovirus endóxenos porcinos), microbios transmitidos verticalmente que se incrustan no xenoma porcino. Os riscos coa xenose son dobres, xa que non só podería producirse a infección do paciente, senón que unha infección novidosa podería iniciar unha epidemia na poboación humana. Debido a este risco, a FDA en 2006 suxeriu que calquera receptor de xenotransplantes debería ser estritamente monitorizado polo resto da súa vida, e posto en corentena se mostra signos de xenose.[80] Desde entón os PERVs foron eliminados dos xenomas de porco nos riles de porcos doantes.[36][43]

Os babuínos e porcos portan moitos axentes transmisibles que non son nocivos nos seus hóspedes naturais, pero que son extremadamente tóxicos e mortais en humanos. O VIH é un exemplo dunha doenza que se cre pasou de monos a humanos. Tampouco se sabe se podería producirse un gromo de doenza infecciosa e se se podería conter o gromo incluso aplicando medidas de control. Outro inconveniente ao que se enfrontan os xenotransplantes é o rexeitamento polo sistema inmunitario do corpo de antíxenos alleos. Estes antíxenos adoitan tratarse con poderosos fármacos inmunosupresores que poderían, á súa vez, facer que o paciente fose vulnerable a outras infeccións e favorecerían as enfermidades. Esta é a razón pola que os órganos terían que ser alterados para axustarse ao ADN do paciente (histocompatibilidade).[Cómpre referencia]

En 2005, o National Health and Medical Research Council (NHMRC) de Australia declarou unha moratoria de 18 anos para todos os transplantes de animal a humano, concluíndo que os riscos de transmisión de virus animais a pacientes e á comunidade xeral non estaban resoltos.[81] Isto foi rectificado en 2009 despois dunha revisión feita polo NHMRC que afirma "... os riscos, se están debidamente regulados, son mínimos e aceptables dado os beneficios potenciais.", citando desenvolvementos internacionais na xestión e regulación dos xenotransplante pola Organización Mundial da Saúde e a Axencia de Medicamentos Europea.[82]

Retrovirus endóxenos porcinos

[editar | editar a fonte]

Os retrovirus endóxenos son vestixios de antigas infeccións virais que se atopan nos xenomas da maioría, probablemente de todas, as especies de mamíferos. Os restos deses virus permaneceron inseridos no ADN cromosómico e son transmitidos verticalmente por herdanza.[75] Debido ás moitas delecións e mutacións que se acumulan no tempo neles, estes virus non son infecciosos na especie hóspede, pero o virus pode ser infeccioso noutras especies.[63] Os retrovirus endóxenos porcinos (PERVs) foron descubertos orixinalmente como partículas de retrovirus liberados de células de riles porcinos en cultivo.[83] A maioría das razas de porcos almacenan aproximadamente 50 xenomas de PERV incrustados no seu ADN.[84] Aínda que é probable que a maioría deles sexan defectivos, algúns poden ter a capacidade de producir virus infecciosos así que cada xenoma proviral debe ser secuenciado para identificar cales supoñen unha ameaza. Ademais, por complementación e recombinación xenética, dous xenomas de PERV defectivos poderían dar lugar a un virus infeccioso.[85] Hai tres subgrupos de PERVs infecciosos (PERV-A, PERV-B e PERV-C). En experimentos demostrouse que os PERV-A e PERV-B poden infectar células humanas en cultivo.[84][86] Ata agora en ningún xenotransplante experimental se demostrou a transmisión dun PERV, mais isto non significa que as infeccións por PERVs en humanos sexan imposibles.[79] As células de porco foron alteradas por enxeñaría xenética para inactivar todos os 62 PERVs do seu xenoma usando a tecnoloxía da edición do xenoma por CRISPR Cas9,[87] e eliminouse a infección de células de porco a humanas en cultivos.[88][89][90]

Ética

[editar | editar a fonte]

Os xenoenxertos foron un procedemento polémico desde que se empezaron a aplicar. Algunhas persoas, especialmente os grupos que defenden os dereitos dos animais, opóñenese fortemente a que se lles quite os seus órganos para usalos en persoas doentes que doutro modo van morrer.[91] Na década de 1960, moitos órganos procedían de chimpancés, e foron transplantados a persoas que estaban mortalmente enfermas, pero que a pesar diso non viviron moito tempo máis, aínda que eses foron os intentos pioneiros.[92] Os científicos modernos que apoian os xenotransplantes argumentan que os posibles beneficios para a sociedade superan os riscos e poden salvar a vida a moitas persoas agora ou no futuro cando a técnica estea máis perfeccionada (para o cal hai que experimentar con ela), o que fai que recorrer aos xenotansplantes sexa a decisión moralmente correcta.[93] Ningunha das grandes relixións obxecta o uso de órganos de porco modificados xeneticamente para salvar vidas con xenotransplantes.[94] Mesmo o permite o islam en situacións de emerxencia vital (dharurah), malia ser o porco considerado un animal impuro (haram). Tamén o permite nesas situacións o xudaísmo. Porén, relixións como o budismo e o xainismo, preconizan a non-violencia cara a todos os animais.[65] En xeral, o uso de tecidos de porcos e vacas nos humanos atopou pouca resistencia, agás algunhas crenzas relixiosas e unhas poucas obxeccións filosóficas. A experimentación sen doutrinas de consentimento non se realiza hoxe, o cal non sempre foi o caso no pasado, o cal pode orixinar novas directrices relixiosas ecuménicas para facer máis investigacións médicas deste tipo.[95]

Historia dos xenotransplantes en ética

[editar | editar a fonte]

A principio dos do século XX, cando os estudos sobre xenotransplantes estaban nos seus comenzos, poucos cuestionaban a súa moralidade, convertendo os animais nunha alternativa "natural" aos aloenxertos.[96] Fixéranse algunhas obras satíricas sobre o asunto, pero non se cuestionaban en serio sobre a base dos dereitos dos animais.[96][96]

Co gallo do incidente do transplante a Baby Fae de 1984, os activistas dos dereitos dos animais empezaron a protestar, dicindo que non era ético violar o que eles consideraban que eran os dereitos dun animal para salvar a vida a unha persoa enferma.[96] Os defensores dos transplantes responderon sostendo que salvar unha vida humana xustifica o sacrificio dun animal.[96] A maioría dos activistas dos dereitos animais pensan que o uso de primates para os transplantes é máis cuestionable que o de, por exemplo, porcos.[96] Segundo Peter Singer et al., moitos primates teñen unha maior estrutura social, habilidades de comunicación e afectos que seres humanos mentalmente deficientes e bebés.[97] Malia todo, é moi improbable que o sufrimento animal mova aos reguladores a impedir os xenotransplantes.[65]

Consentimento informado do paciente

[editar | editar a fonte]

A autonomía e o consentimento informado son importantes cando se consideran os usos futuros dos xenotansplantes. Un paciente que vai ser sometido a un xenotransplante debería ser plenamente consciente das características do procedemento e non debería haber unha forza externa que inflúa na súa decisión.[98] O paciente debería comprender os riscos e beneficios do xenotransplante. Tamén se deben facer consideracións sobre a saúde pública.[99]

O Comité de Ética da Asociación de Xenotransplantes Internacional sinalou en 2003 que un dos problemas éticos principais é a resposta social a esa intervención.[100]

A aplicación de catro principios bioéticos está estandarizada na conduta moral dos laboratorios.[101] Os catro principios salientan a necesidade do consentimento informado, o xuramento hipocrático de non facer dano, usar as habilidades médicas para axudar a outros, e protexer o dereito a ter coidados de calidade.[102]

Aínda que os xenotransplantes poden ter futuros beneficios médicos, tamén teñen o grave risco potencial de introducir e espallar doenzas infecciosas na poboación humana.[103] Os gobernos elaboraron directrices para que exista unha vixilancia destas posibles doenzas infecciosas.[103] Por exemplo, as directrices do Reino Unido establecen que os pacientes teñen que estar de acordo en "proporcionar periodicamente mostras corporais que despois serían arquivadas para propósitos epidemiolóxicos", "a análise post-mortem en caso de morte, o almacenamento de mostras post-mortem, e dar a coñecer este acordo á súa familia", "evitar doar sangue, tecidos e órganos", "usar barreiras contraceptivas cando se teñen relacións sexuais", "manter o nome e enderezo actual nun rexistro e notificar ás autoridades sanitarias relevantes cando se deprace ao estranxeiro" e "divulgar información confidencial, incluíndo a propia condición de receptor dun xenotransplante aos investigadores, todos os profesionais sanitarios aos que se soliciten servizos profesionais, e aos contactos estreitos, como as actuais ou futuras parellas sexuais."[103] O paciente debe aceptar estas regras durante toda a súa vida ou ata que o goberno determine que xa non hai necesidade para a seguridade da saúde pública.[103] Nos Estados Unidos o paciente debe estar monitorizado toda a vida e a FDA suxire que se lle faga un programa de cribados de axentes infecciosos durante o resto da súa vida.[104]

Notas

[editar | editar a fonte]
  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Dooldeniya, M D; Warrens, AN (2003). "Xenotransplantation: where are we today?". Journal of the Royal Society of Medicine 96 (3): 111–117. PMC 539416. PMID 12612110. doi:10.1177/014107680309600303.
  2. ↑ Mitchell, C Ben (2000-05-10). "Xenotransplanation and Transgenics: The Need to Discuss Limits". Cbhd. Arquivado dende o orixinal o 2018-11-19. Consultado o 19 de novembro de 2018.
  3. 1 2 Xenotransplantation. Definición da OMS
  4. ↑ Sarah Taddeo, Jason S. Robert (2014-11-04). ""Hybrids and Chimeras: A Consultation on the Ethical and Social Implications of Creating Human/Animal Embryos in Research" (2007), by the HFEA". The Embryo Project at Arizona State University.
  5. 1 2 Tentler, J. J.; Tan, A. C.; Weekes, C. D.; Jimeno, A; Leong, S; Pitts, T. M.; Arcaroli, J. J.; Messersmith, W. A.; Eckhardt, S. G. (2012). "Patient-derived tumour xenografts as models for oncology drug development". Nature Reviews. Clinical Oncology 9 (6): 338–50. PMC 3928688. PMID 22508028. doi:10.1038/nrclinonc.2012.61.
  6. ↑ Kress, J. M. (1998). "Xenotransplantation: Ethics and economics". Food and Drug Law Journal 53 (2): 353–384. PMID 10346691.
  7. ↑ Hoffman J, Valencak TG (2020). "A short life on the farm: aging and longevity in agricultural, large-bodied mammals". GeroScience 42 (3): 909–922. PMC 7286991. PMID 32361879. doi:10.1007/s11357-020-00190-4.
  8. ↑ "Interviews - Dan Lyons". PBS. Consultado o 21 de maio de 2022.
  9. ↑ "Organ Transplants from Animals: Examining the Possibilities". Fda.gov. Internet Archive. Arquivado dende o orixinal o 10 de decembro de 2007. Consultado o 21 de maio de 2022.
  10. ↑ Novella, Steven (2025, August 27). First pig lung to human transplant. Science Based Medicine. https://sciencebasedmedicine.org/first-pig-lung-to-human-transplant. Consultado o 31 de agosto de 2025.
  11. ↑ He, J., Shi, J., Yang, C., Peng, G., Ju, C., Zhao, Y., Liu, H., He, P., Liu, X., Zhang, Z., Chen, C., Pan, D., Yang, Z., Guang, W., Li, H., Chen, Z., Liu, M., Liang, H., Huang, W., … Xu, X. (2025, August 25). Pig-to-human lung xenotransplantation into a brain-dead recipient. Nature Medicine. https://www.nature.com/articles/s41591-025-03861-x
  12. ↑ Li KYC (2019). "Bioprosthetic Heart Valves: Upgrading a 50-Year Old Technology.". Front Cardiovasc Med 6. PMC 6470412. PMID 31032263. doi:10.3389/fcvm.2019.00047.
  13. 1 2 3 4 Reemtsma, K (1995). "Xenotransplantation: A Historical Perspective.". ILAR Journal 37 (1): 9–12. PMID 11528018. doi:10.1093/ilar.37.1.9.
  14. ↑ "Five Live with Kidneys Transplanted From Baboons— Minneapolis Doctors Aid in Pioneer Work", Minneapolis Morning Tribune, 22 de xaneiro de 1964, p.1, p.8
  15. ↑ "Chimpanzee Kidneys Function in Man's Body", AP report in The Sacramento Bee, 17 de decembro de 1963, p.1
  16. ↑ "Chimp Kidneys Transplanted; 'Functioning Well' In Man", AP report in Tucson (AZ) Citizen, 17 de decembro de 1963, p.1
  17. 1 2 3 Cooper, DK (xaneiro de 2012). "A brief history of cross-species organ transplantation.". Proceedings (Baylor University. Medical Center) 25 (1): 49–57. PMC 3246856. PMID 22275786. doi:10.1080/08998280.2012.11928783.
  18. ↑ "Infant near death receives heart from baboon", The Pittsburgh Press, 27 de outubro de 1984, p.1 (Researchers at Loma Linda University Medical Center, where the operation was performed yesterday, said the infant identified only as 'Baby Fae' was doing 'beautifully' today after the three-hour operation.")
  19. ↑ "Baby Fae loses fight for life", The Hamilton Spectator, 16 de novmbro de 1984, p.1
  20. ↑ Bailey, L. L.; Nehlsen-Cannarella, S. L.; Concepcion, W.; Jolley, W. B. (1985). "Baboon-to-human cardiac xenotransplantation in a neonate". JAMA: The Journal of the American Medical Association 254 (23): 3321–3329. PMID 2933538. doi:10.1001/jama.1985.03360230053022.
  21. 1 2 3 4 5 6 SCMP Reporter (15 Feb 1997). "The heart of darkness". South China Morning Post (en inglés).
  22. 1 2 3 Banerjee, Ruben (15 de xaneiro de 1997). "Pig heart transplant: Not many are buying the Assam doctor's story yet". India Today. Consultado o 21 de maio de 2022.
  23. ↑ Maharashtra Herald, 11 de xaneiro de 1997, páxina 5
  24. ↑ Ruth Mathewson (16 Feb 1997). "Transplant surgeon to lose licence". South China Morning Post (en inglés).
  25. 1 2 "Why the US Pig Heart Transplant Was Different From the 1997 Assam Doc's Surgery". The Wire Science. 13 de xaneiro de 2022. Consultado o 21 de maio de 2022.
  26. ↑ M. Gnanapragasam (16–19 de xaneirode 1997). "Perspectives in Medical Ethics". Bioethics in India: Proceedings of the International Bioethics Workshop in Madras: Biomanagement of Biogeoresources (en inglés) (University of Madras).
  27. ↑ Rahul Karmakar (13 de xaneiro de 2022). "A pig heart transplant in Assam in 1997". The Hindu. Consultado o 21 de maio de 2022.
  28. ↑ "The Infamous Cardiac Surgeon - Dr Dhani Ram Baruah, All You Need To Know". The Sentinel (Guwahati). 23 de outubro de 2021. Consultado o 21 de maio de 2022.
  29. ↑ Agarwala, Tora (14 de xaneiro de 2022). "After pig's heart transplant in the US, controversial Assam doctor points out had done historic surgery 24 years ago". The Indian Express. Consultado o 21 de maio de 2022.
  30. 1 2 "Progress in Xenotransplantation Opens Door to New Supply of Critically Needed Organs". NYU Langone News. Consultado o 21 de maio de 2022.
  31. ↑ Weintraub, Karen (19 de outubro de 2021). "Pig Kidneys to the Rescue? Groundbreaking Transplant a Step Toward Solving our Organ Shortage". USA Today. Consultado o 11 de setembro de 2022.
  32. ↑ "Pig Kidney Xenotransplantation Performing Optimally After 32 Days in Human Body". NYU Langone News (en inglés). Consultado o 2023-08-17.
  33. ↑ Krishna, N.; Krishna, S.; Krishna, R. (novembro de 2017). "P112 Correlation between clinical findings and laboratory tests for alpha gal sensitivity". Annals of Allergy, Asthma & Immunology 119 (5): S37. ISSN 1081-1206. doi:10.1016/j.anai.2017.08.136.
  34. 1 2 Rabin, Roni Caryn (21 de marzo de 2024). "Surgeons Transplant Pig Kidney Into a Patient, a Medical Milestone". New York Times. Consultado o 22 de marzo de 2024.
  35. ↑ Goodman, Brenda (21 de marzo de 2024). "Pig kidney transplanted into living person for first time". CNN (en inglés). Consultado o 22 de marzo de 2024.
  36. 1 2 Anand RP, Layer JV, Heja D, et al. (11 de outubro de 2023). "Design and testing of a humanized porcine donor for xenotransplantation". Nature 622 (7982): 393–401. Bibcode:2023Natur.622..393A. PMC 10567564. PMID 37821590. doi:10.1038/s41586-023-06594-4.
  37. 1 2 Emma Bowman (12 de maio de 2024). "The first person to receive a genetically modified pig kidney transplant has died". NPR. Consultado o 2024-05-13.
  38. ↑ Kawai T, Williams WW, Elias N, Fishman JA, Crisalli K, Longchamp A, Rosales IA, et al. (2025). "Xenotransplantation of a Porcine Kidney for End-Stage Kidney Disease". New England Journal of Medicine 392 (19): 1933–1940. PMID 39927618 |pmid= incorrecto (Axuda). doi:10.1056/NEJMoa2412747.
  39. 1 2 Rob Stein (24 de abril de 2024). "A woman with failing kidneys receives genetically modified pig organs". NPR. Consultado o 2024-05-13.
  40. ↑ Lauran Neergaard (31 de maio de 2024). "Woman is back on dialysis after doctors remove transplanted pig kidney". The Independent. Consultado o 2024-06-02.
  41. ↑ "First-Ever Combined Heart Pump & Gene-Edited Pig Kidney Transplant Gives New Hope to Patient with Terminal Illness". NYU Langone News (en inglés). Consultado o 2024-12-09.
  42. ↑ "Pig kidney transplant success leads to new clinical trial at Massachusetts General Hospital". 8 de setembro de 2025.
  43. 1 2 3 4 5 6 "New Hampshire Man Doing Well After Experimental Pig Kidney Transplant". 10 de setembro de 2025.
  44. ↑ Cohen, Jon (27 de outubro de 2025). "Man’s pig kidney fails just shy of setting record". Science. Consultado o 17 de febreiro de 2026.
  45. ↑ Cohen, Jon (11 de abril de 2025). "Exclusive: Longest human transplant of pig kidney fails". Science. Consultado o 17 de febreiro de 2026.
  46. ↑ Kounang, Nadia (17 de xaneiro de 2026). "The first ‘across the bridge’: Man who received experimental pig kidney transplant now has a human organ". CNN. Consultado o 17 de febreiro de 2026.
  47. ↑ Kotz, Deborah (10 de xaneiro de 2022). "University of Maryland School of Medicine Faculty Scientists and Clinicians Perform Historic First Successful Transplant of Porcine Heart into Adult Human with End-Stage Heart Disease". University of Maryland School of Medicine. Consultado o 21 de maio de 2022.
  48. 1 2 "Man gets genetically-modified pig heart in world-first transplant". BBC News. 11 de xaneiro de 2022. Consultado o 21 de maio de 2022.
  49. ↑ Neergaard, Lauran; Johnson, Carla K. (9 de marzo de 2022). "US man who got 1st pig heart transplant dies after 2 months". Associated Press. Consultado o 21 de maio de 2022.
  50. ↑ DeVries, Colin (12 de xullo de 2022). "Successful Heart Xenotransplant Experiments at NYU Langone Set Protocol for Pig-to-Human Organ Transplants". NYU Langone Health. Consultado o 11 de setembro de 2022.
  51. ↑ Molteni, Megan (20 de xaneiro de 2022). "After a Flurry of Firsts, Xenotransplantation is Suddenly Back in the Spotlight". Stat News. Consultado o 11 de setembro de 2022.
  52. 1 2 "Man who received the second pig heart transplant dies, hospital says". www.nbcnews.com (en inglés). Associated Press. 2023-11-01. Consultado o 2023-11-01.
  53. ↑ Healy, D. G.; Lawler, Z.; McEvoy, O.; Parlon, B.; Baktiari, N.; Egan, J. J.; Hurley, J.; McCarthy, J. F.; Mahon, N.; Wood, A. E. (2005). "Heart transplant candidates: Factors influencing waiting list mortality". Irish Medical Journal 98 (10): 235–237. PMID 16445141.
  54. 1 2 David H. Sachs (maio de 2018). "Transplantation Tolerance Through Mixed Chimerism: From Allo to Xeno". Xenotransplantation 25 (3 (número de artigo: e12420)). PMC 6010074. PMID 29913045. doi:10.1111/xen.12420.
  55. ↑ Platt JL, Cascalho M (2013). "New and old technologies for organ replacement". Current Opinion in Organ Transplantation 18 (2): 179–85. PMC 4911019. PMID 23449347. doi:10.1097/MOT.0b013e32835f0887.
  56. ↑ Van Der Windt, D. J.; Bottino, R; Kumar, G; Wijkstrom, M; Hara, H; Ezzelarab, M; Ekser, B; Phelps, C; Murase, N; Casu, A; Ayares, D; Lakkis, F. G.; Trucco, M; Cooper, D. K. (2012). "Clinical islet xenotransplantation: How close are we?". Diabetes 61 (12): 3046–55. PMC 3501885. PMID 23172951. doi:10.2337/db12-0033.
  57. ↑ Tisato V, Cozzi E (2012). "Xenotransplantation: An Overview of the Field". Xenotransplantation. Methods in Molecular Biology 885. pp. 1–16. ISBN 978-1-61779-844-3. PMID 22565986. doi:10.1007/978-1-61779-845-0_1.
  58. ↑ Richmond, A.; Su, Y. (2008). "Mouse xenograft models vs GEM models for human cancer therapeutics". Disease Models and Mechanisms 1 (2–3): 78–82. PMC 2562196. PMID 19048064. doi:10.1242/dmm.000976.
  59. ↑ JAX® In Vivo Xenograft Services. JAX® NOTES Issue 508, Winter 2008
  60. ↑ Lewis, Tanya (2015-01-21). "Growing human kidneys in rats sparks ethical debate". CBS News. Consultado o 2015-09-26.
  61. ↑ Michler, R. (1996). "Xenotransplantation: Risks, Clinical Potential, and Future Prospects". Emerging Infectious Diseases 2 (1): 64–70. PMC 2639801. PMID 8903201. doi:10.3201/eid0201.960111.
  62. 1 2 Kemter, Elisabeth; Denner, Joachim; Wolf, Eckhard (2018). "Will Genetic Engineering Carry Xenotransplantation of Pig Islets to the Clinic?". Current Diabetes Reports 18 (11): 103. PMID 30229378. doi:10.1007/s11892-018-1074-5.
  63. 1 2 3 4 5 6 7 Taylor, L. (2007) Xenotransplantation. Emedicine.com
  64. ↑ Cooper, David; Ekser, Burcin; Ramsoondar, Jagdeece; Phelps, Carol; Ayares, David (2015). "The role of genetically engineered pigs in xenotransplantation research". The Journal of Pathology 238 (2): 288–299. PMC 4689670. PMID 26365762. doi:10.1002/path.4635.
  65. 1 2 3 REISS, MICHAEL J. (2000). "The Ethics of Xenotransplantation". Journal of Applied Philosophy 17 (3): 253–262. ISSN 0264-3758. JSTOR 24354019. PMID 11765766. doi:10.1111/1468-5930.00160.
  66. ↑ Dolgin, Elie (2021-04-01). "First GM pigs for allergies. Could xenotransplants be next?". Nature Biotechnology (en inglés) 39 (4): 397–400. ISSN 1546-1696. PMID 33846652. doi:10.1038/s41587-021-00885-9.
  67. ↑ Boneva, RS; Folks, TM; Chapman, LE (xaneiro de 2001). "Infectious disease issues in xenotransplantation.". Clinical Microbiology Reviews 14 (1): 1–14. PMC 88959. PMID 11148000. doi:10.1128/CMR.14.1.1-14.2001.
  68. 1 2 3 4 5 6 7 8 Candinas, D.; Adams, D. H. (2000). "Xenotransplantation: Postponed by a millennium?". QJM 93 (2): 63–66. PMID 10700475. doi:10.1093/qjmed/93.2.63.
  69. ↑ Yang S, Zhang M, Wei H, Zhang B, Peng J, Shang P, Sun S.
  70. ↑ Latemple, D. C.; Galili, U. (1998). "Adult and neonatal anti-Gal response in knock-out mice for alpha1,3galactosyltransferase". Xenotransplantation 5 (3): 191–196. PMID 9741457. doi:10.1111/j.1399-3089.1998.tb00027.x.
  71. ↑ Sharma, A.; Okabe, J.; Birch, P.; McClellan, S. B.; Martin, M. J.; Platt, J. L.; Logan, J. S. (1996). "Reduction in the level of Gal(alpha1,3)Gal in transgenic mice and pigs by the expression of an alpha(1,2)fucosyltransferase". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93 (14): 7190–7195. Bibcode:1996PNAS...93.7190S. PMC 38958. PMID 8692967. doi:10.1073/pnas.93.14.7190.
  72. ↑ Huang, J.; Gou, D.; Zhen, C.; Jiang, D.; Mao, X.; Li, W.; Chen, S.; Cai, C. (2001). "Protection of xenogeneic cells from human complement-mediated lysis by the expression of human DAF, CD59 and MCP". FEMS Immunology and Medical Microbiology 31 (3): 203–209. PMID 11720816. doi:10.1111/j.1574-695X.2001.tb00521.x.
  73. ↑ Takahashi, T.; Saadi, S.; Platt, J. L. (1997). "Recent advances in the immunology of xenotransplantation". Immunologic Research 16 (3): 273–297. PMID 9379077. doi:10.1007/BF02786395.
  74. 1 2 Abbas, A., Lichtman, A. (2005) Cellular and Molecular Immunology, 5th ed., pp. 81, 330–333, 381, 386. Elsevier Saunders, Pennsylvania,ISBN 0-7216-0008-5, doi 10.1002/bmb.2004.494032019997.
  75. 1 2 Vanderpool, H. Y. (1999). "Xenotransplantation: Progress and promise". BMJ 319 (7220): 1311. PMC 1129087. PMID 10559062. doi:10.1136/bmj.319.7220.1311.
  76. 1 2 Cowan PJ; Robson SC; d'Apice AJF (2011). "Controlling coagulation dysregulation in xenotransplantation". Current Opinion in Organ Transplantation 16 (2): 214–21. PMC 3094512. PMID 21415824. doi:10.1097/MOT.0b013e3283446c65.
  77. 1 2 3 Ekser B, Cooper DK (2010). "Overcoming the barriers to xenotransplantation: prospects for the future". Expert Review of Clinical Immunology 6 (2): 219–30. PMC 2857338. PMID 20402385. doi:10.1586/eci.09.81.
  78. ↑ Beigel, J.; Farrar, J.; Han, A.; Hayden, F.; Hyer, R.; De Jong, M.; Lochindarat, S.; Nguyen, T.; Nguyen, T.; Tran, T. H.; Nicoll, A.; Touch, S.; Yuen, K. Y.; Writing Committee of the World Health Organization (WHO) Consultation on Human Influenza A/H (2005). "Avian Influenza A (H5N1) Infection in Humans". New England Journal of Medicine 353 (13): 1374–1385. PMID 16192482. doi:10.1056/NEJMra052211.
  79. 1 2 3 Takeuchi, Y.; Weiss, R. A. (2000). "Xenotransplantation: Reappraising the risk of retroviral zoonosis". Current Opinion in Immunology 12 (5): 504–507. PMID 11007351. doi:10.1016/S0952-7915(00)00128-X.
  80. ↑ FDA. (2006) Xenotransplantation Action Plan: FDA Approach to the Regulation of Xenotransplantation. Center for Biologics Evaluation and Research.
  81. ↑ "The Australian National Health and Medical Research Council's 2005 statement on xenotransplantation" (PDF). Arquivado dende o orixinal (PDF) o 2008-07-22. Consultado o 2008-11-06.
  82. ↑ Dean, Tim (10 de decembro de 2009). "Xenotransplantation ban lifted in Australia". Life Scientist. Arquivado dende o orixinal o 2009-12-15. Consultado o 21 de maio de 2022.
  83. ↑ Armstrong, J. A.; Porterfield, J. S.; De Madrid, A. T. (1971). "C-type virus particles in pig kidney cell lines". The Journal of General Virology 10 (2): 195–198. PMID 4324256. doi:10.1099/0022-1317-10-2-195.
  84. 1 2 Patience, C.; Takeuchi, Y.; Weiss, R. A. (1997). "Infection of human cells by an endogenous retrovirus of pigs". Nature Medicine 3 (3): 282–286. PMID 9055854. doi:10.1038/nm0397-282.
  85. ↑ Rogel-Gaillard, C.; Bourgeaux, N.; Billault, A.; Vaiman, M.; Chardon, P. (1999). "Construction of a swine BAC library: Application to the characterization and mapping of porcine type C endoviral elements". Cytogenetics and Cell Genetics 85 (3–4): 205–211. PMID 10449899. doi:10.1159/000015294.
  86. ↑ Takeuchi, Y.; Patience, C.; Magre, S.; Weiss, R. A.; Banerjee, P. T.; Le Tissier, P.; Stoye, J. P. (1998). "Host range and interference studies of three classes of pig endogenous retrovirus". Journal of Virology 72 (12): 9986–9991. PMC 110514. PMID 9811736. doi:10.1128/JVI.72.12.9986-9991.1998.
  87. ↑ "Xenotransplantation: How Pig Organs Could Be Transplanted into Humans". Animal Biotech Industries. 19 de marzo de 2018. Arquivado dende o orixinal o 2018-11-06. Consultado o 5 de novembro de 2018.
  88. ↑ Zimmerman, Carl (15 de outubro de 2015). "Editing of Pig DNA May Lead to More Organs for People". The New York Times.
  89. ↑ "eGenesis | Our Approach | Producing Human-compatible Organs". egenesisbio.com.
  90. ↑ Weisman, Robert (16 de marzo de 2017). "Startup eGenesis pushes toward goal: transplanting pig organs into humans". The Boston Globe.
  91. ↑ PETA Media Center: Factsheet: Xenotransplantation Arquivado 26 de xuño de, 2010 en Wayback Machine.. Peta.org. Consultado o 17-11-2013.
  92. ↑ Sharp, Leslie (2013). The Transplant Imaginary Mechanical Hearts, Animal Parts, and Moral Thinking in Highly Experimental Science. University of California Press. p. 38. ISBN 9780520277960.
  93. ↑ Cooper, David K. C.; Groth, Carl G.; McKenzie, Ian F. C.; Goldman, Emanuel; Fano, Alix; Vanderpool, Harold Y. (2000). "Xenotransplantation". BMJ: British Medical Journal 320 (7238): 868–869. ISSN 0959-8138. JSTOR 25187509. PMC 1127208. PMID 10731189. doi:10.1136/bmj.320.7238.868.
  94. ↑ Rothblatt, Martine (2004). Your Life or Mine. Burlington, VT: Ashgate Publishing Company. pp. 109–110. ISBN 978-0754623915.
  95. ↑ von Derdidas, Ihrwir (2009) A More Modest Proposal Arquivado 12 de xullo de 2011 en Wayback Machine.. Hotel St. George Press.
  96. 1 2 3 4 5 6 Rémy, Catherine (2009). "The Animal Issue in Xenotransplantation: Controversies in France and the United States". History and Philosophy of the Life Sciences 31 (3/4): 405–428. ISSN 0391-9714. JSTOR 23334492. PMID 20586139.
  97. ↑ Anderson, M. (2006). "Xenotransplantation: A Bioethical Evaluation". Journal of Medical Ethics 32 (4): 205–208. ISSN 0306-6800. PMC 2565783. PMID 16574873. doi:10.1136/jme.2005.012914.
  98. ↑ Ellison T. (2006). "Xenotransplantation—ethics and regulation". Xenotransplantation 13 (6): 505–9. PMID 17059575. doi:10.1111/j.1399-3089.2006.00352_3.x.
  99. ↑ Kaiser M. (2004). "Xenotransplantation—ethical considerations based on human and societal perspectives". Acta Veterinaria Scandinavica. Supplementum 99: 65–73. PMID 15347151.
  100. ↑ Sykes M; D'Apice A; Sandrin M (2003). "Position Paper of the Ethics Committee of the International Xenotransplantation Association". Xenotransplantation 10 (3): 194–203. PMID 12694539. doi:10.1034/j.1399-3089.2003.00067.x.
  101. ↑ Sharp, Leslie (2013). The Transplant Imaginary Mechanical Hearts, Animal Parts, and Moral Thinking in Highly Experimental Science. University of California Press. p. 45. ISBN 9780520277960.
  102. ↑ Sharp, Leslie (2013). The Transplant Imaginary Mechanical Hearts, Animal Parts, and Moral Thinking in Highly Experimental Science. University of California Press. p. 18. ISBN 9780520277960.
  103. 1 2 3 4 Florencio, Patrik S.; Ramanathan, Erik D. (2001). "Are Xenotransplantation Safeguards Legally Viable?". Berkeley Technology Law Journal 16: 945. JSTOR 24116896. PMID 15212014. Consultado o 21 de maio de 2022.
  104. ↑ United States Food and Drug Administration. Guidance for Industry: Source Animal, Product, Preclinical, and Clinical Issues Concerning the Use of XTx Products in Humans. Washington, DC: US FDA, 2001

Véxase tamén

[editar | editar a fonte]

Outros artigos

[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas

[editar | editar a fonte]
Obtido de «https://gl.wikipedia.org/w/index.php?title=Xenotransplante&oldid=7450889»