Veleno de cobra

Veleno de cobra
Aparello do veleno da vipera berus
Identificadores
Símbolo	Toxin_1
Pfam	PF00087
InterPro	IPR003571
PROSITE	PDOC00245
SCOPe	2ctx / SUPFAM
OPM superfamily	55
OPM protein	1txa
Estruturas proteicas dispoñibles: Pfam   estruturas / ECOD   PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBsum resumo de estruturas PDB |1ntx :1-60 |2era :22-83 |3eraB:22-83

O veleno de serpe ou de cobra (cobra en galego sinónimo de serpe en xeral, non só da especie asiática que tomou o nome do galego-portugués) é saliva altamente modificada. O veleno é parte dun conxunto: o aparello, que se compón de glándulas de veleno que o sintetizan, e un sistema de inxección, que consta de cairos modificados que permiten a penetración do veleno nunha presa ou nun depredador ou ameaza. As glándulas que secretan as zootoxinas son unha modificación da glándula salivar parótida doutros vertebrados, e usualmente atópanse a cada lado da cabeza, debaixo e detrás do ollo, encapsulado nunha envoltura muscular.

As glándulas teñen grandes alvéolos nos cales se almacena o veleno sintetizado antes de transmitilo por un conduto á base de cabeiros tubulares ou canalizadas, a través dos cales se expulsa. Os velenos de cobra conteñen máis de 20 compostos diferentes, na súa maioría proteínas e polipéptidos. O veleno de serpe ten dúas funcións principais: primeiro, a inmovilización da presa e en segundo lugar a dixestión da mesma. Componse dunha mestura complexa de proteínas, encimas e varias outras substancias. As proteínas son responsábeis para os efectos tóxicos e letais do veleno e a súa función de inmobilizar a presas. As encimas teñen un papel importante na dixestión da presa, e varias outras substancias son responsábeis de efectos biolóxicos importantes, pero non letais.

Uso farmacolóxico

Representacións do caxato de Asclepio

Algunhas das proteínas no veleno das serpes teñen efectos moi particulares sobre as diversas funcións biolóxicas, incluíndo a coagulación sanguínea, regulación da presión sanguínea, transmisión do impulso nervioso ou muscular, e convertéronse en ferramentas farmacolóxicas ou de diagnóstico médico e mesmo en medicamentos útiles.

Tradicionalmente coñecíanse algúns destes efectos e diversos símbolos desde o caxato de Asclepio aos logotipos das farmacias inclúen representacións de cobras.

Química

En 1843, Charles Lucien Bonaparte, sobriño de Napoleón Bonaparte, foi o primeiro en establecer a natureza proteica do veleno de serpes. As proteínas constitúen o 90-95% do peso seco do veleno e son responsábeis de case todos os seus efectos biolóxicos. Entre os centos, mesmo miles de proteínas que se atopan no veleno de cobra, hai toxinas, neurotoxinas en particular, así como proteínas non-tóxicas (que tamén teñen propiedades farmacolóxicas), e moitas encimas, especialmente as encimas hidrolíticas.

As encimas (peso molecular 13-150 kDa) forman 80-90% dos velenos de viperidos e 25-70% dos velenos de elápidos: hidrolasas dixestivas, L-aminoácido oxidasa, fosfolipasas, prol-coagulantes parecidas a trombina, do mesmo xeito que proteasas de serina parecidas a calicreína e metaloproteinas (hemorraginos), que afectan o endotelio vascular. Toxinas polipeptídicas (peso molecular 5-10 kDa) son citotoxinas, cardiotoxinas, e neurotoxinas postsinápticas (por exemplo, α-Bungarotoxina e α-Cobratoxina), que se unen aos receptores de acetilcolina nas unións neuromusculares. Entre os compostos de baixo peso molecular (até 1,5 kDa) inclúese metais, péptidos, lípidos, hidratos de carbono, nucleósidos, aminas, e oligopéptidos, que inhiben a encima convertidora de angiotensina (ACE) e potencian a bradicinina (BPP). A variación inter- e intra-especie na composición química do veleno é xeográfica e ontogénica. As fosfodiesterasas interferen co sistema cardíaco da presa, sobre todounhabaixar a presión arterial. A fosfolipasa A2 causa hemólisis por lisis das membranas celulares fosfolípidos das células vermellas do sangue. Aminoácido oxidasa e proteasa utilízanseunhaa dixestión. Aminoácido oxidasa tamén activa algunhas outras encimas e é responsábel da cor amarela do veleno dalgunhas especies. Hialuronidasa aumenta a permeabilidade do tecidounhaacelerar a absorción doutras encimas nos tecidos. Algúns velenos de serpe conteñen fascículos, como o da mamba (Dendroaspis), que inhiben a colinesterasa para que a presa perda o control muscular.

Principais encimas do veleno de serpe

Tipo	Nome	Orixe
Oxidorreductasas	lactato deshidrogenasa	Elapidae
	L-aminoácido oxidasa	Todas as especies
	catalasa	Todas as especies
Transferasas	Alanina aminotransferasa
Hidrolasas	Fosfolipasa A2	Todas as especies
	Lisofosfolipasa*	Elapidae, Viperidae
	Acetilcolinesterasa	Elapidae
	Fosfatasa alcalina	Bothrops atrox
	Fosfatasa aceda	Deinagkistrodon acutus
	5'-Nucleotidasa	Todas as especies
	Fosfodiesterasa	Todas as especies
	Desoxirribonucleasa	Todas as especies
	Ribonucleasa 1	Todas as especies
	Adenosina trifosfato	Todas as especies
	Amilasa	Todas as especies
	Hialuronidasa	Todas as especies
	NAD-nucleotidasa	Todas as especies
	Quininogenasa	Viperidae
	Activador Factor-X	Viperidae, Crotalinae
	Heparinasa	Crotalinae
	α-Fibrinogenasa	Viperidae, Crotalinae
	ß-Fibrinogenasa	Viperidae, Crotalinae
	α-ß-Fibrinogenasa	Bitis gabonica
	Encima fibrinolítica	Crotalinae
	Activador da protrombina	Crotalinae
	Colaxenasa	Viperidae
	Elastasa	Viperidae
Liasas	Glucosamina de amonio liasa

As toxinas presentes na secreción das serpes varían enormemente nas súas funcións. As dúas clasificacións máis importantes son as neurotoxinas (na súa maioría atópanse en elápidos) e as hemotoxinas (na súa maioría atópanse en vipéridos). Con todo, hai excepcións: o veleno de cobra cuspidora cebra (Naja nigricollis) componse principalmente de hemotoxinas, mentres que o veleno do cascabel do Mohave (Crotalus scutulatus) é principalmente neurotóxico; e hai moitos outros tipos de toxinas diferentes que poden estar presentes no veleno tanto dos elápidos como dos vipéridos.

α-neurotoxinas	α-Bungarotoxina, α-toxina, erabutoxina, cobratoxina
ß-neurotoxinas	Notexina, amoditoxina, ß-Bungarotoxina, crotoxina, taipoxina
κ-Toxinas	κ-Toxina
Dendrotoxinas	Dendrotoxina, toxinas I e K
Cardiotoxinas	e-Toxina, cardiotoxina, citotoxina
Miotoxinas	Miotoxina-a, crotamina
Sarafotoxinas	Sarafotoxinas a, b, e c
Hemorráginos	Fosfolipasa A2, mucrotoxina A, toxinas hemorráxicas a, b, c..., HT1, HT2

Toxinas

Neurotoxinas

Estrutura dunha sinapse química típica.
Densidade postsináptica Canle de Ca2+ dependente de voltaxe Vesícula sináptica Transportador do neurotransmisor Receptor Neurotransmisor Terminal axónico Fenda sináptica Dendrita

Inicio dun novo impulso nervioso normal:

A) Un intercambio de ións (átomos cargados) pola membrana da célula do nervio envía unha corrente despolarizante cara ao final da célula nerviosa (célula terminal).

B) Cando a corrente despolarizante chega ao final da célula nerviosa, o neurotransmisor acetilcolina (ACh), que se mantén en vesículas, libérase no espazo entre os dous nervios (sinapse) e móvese a través da sinapse cara aos receptores postsinápticos.

C) Se ACh se mantén no receptor, o nervio mantense estimulado, o que produce contraccións musculares incontrolábeis. Esta condición chámase tetania. unha encima chamada acetilcolinesterasa destrúe a ACh para evitar que se produce tetania.

Fasciculinos:

Fasciculinos (Fasciculins en inglés) son toxinas que atacan ás neuronas colinérxicas (as que utilizan acetilcolina como transmisor) mediante a destrución da acetilcolinesterasa (ACh). Por tanto ACh non pode descomporse e permanece no receptor. Isto causa tetania, o que pode conducir á morte. As toxinas foron chamadas fasciculinos (Fasciculins en inglés) xa que despois de ser inxectadas en ratos, causaron fasciculacións graves, xeneralizadas e de longa duración (5-7 h).

Exemplo de serpes: atópanse principalmente no veleno de Mambas e algunhas especies de cascabel

Dendrotoxinas:

Dendrotoxinas inhiben as neurotransmisións bloqueando o intercambio de ións + e - a través da membrana neuronal, as que conducen a ningún impulso nervioso. Así, paralizan os nervios.

Exemplo de cobras: Mambas

α-neurotoxinas:

α-neurotoxinas forman un longo grupo de toxinas, con máis de 100 neurotoxinas postsinápticas identificadas e secuenciadas. α-neurotoxinas tamén atacan ás neuronas colinérgicas. Imitan a forma da molécula de acetilcolina e, por tanto, encaixan nos receptores → bloquean o fluxo de acetilcolina (ACh) → sensación de entumecimento e parálise.

Exemplos de serpes: cobra real (coñecida como hannahtoxina que contén α-neurotoxinas), Serpe mariña (coñecida como erabutoxina), Bungarus multicinctus (coñecida como α-Bungarotoxina), Cobras (coñecida como cobratoxina).

Citotoxinas

Fosfolipasas:

Fosfolipasa é unha encima que converte a molécula de fosfolípido nun lisofosfolípido (xabón) ==> a nova molécula atrae e une graxas e rompe as membranas das células.

Exemplo de serpe: Habu xaponés

Cardiotoxinas:

Cardiotoxinas son compoñentes que son especificamente tóxicos para o corazón. Únense a sitios específicos na superficie das células musculares e causan despolarización, é dicir, a toxina impide a contracción muscular. O efecto destas toxinas é que o corazón latexa de forma irregular ou deixa de latexar, causando a morte.

Exemplo de serpes: cobra real, Mambas, e algúns membros do xénero Naja

Hemotoxinas:

As hemotoxinas producen hemólisis ou destrución dos glóbulos vermellos do sangue (eritrocitos).

Exemplo de serpes: a maioría dos viperídos e os membros do xénero Naja

Citotoxina de serpe IPR003572

Evolución

Anteriormente críase que a presenza de encimas no veleno de serpes era unha adaptaciónunhaaxudar á dixestión. Con todo, estudos do crótalo diamante occidental, unha cobra con veleno altamente proteolítico, mostran que o veleno non inflúe o tempo requirido para que o alimento pase polo intestino. Necesítanse estudos adicionais para determinar as presións selectivas que resultan na evolución do veleno e dos mecanismos de entrega de veleno.

Nun estudo realizado por Bryan Fry, investigador do Australian Venom Research Unit da escola de medicamento da Universidade de Melbourne en Australia, analizouse a orixe e a evolución do veleno das serpes, incluíndo unha análise filoxenética das secuencias de aminoácidos presentes nas toxinas e as proteínas relacionadas. As toxinas das serpes resultaron de eventos de recrutamento de xenes dentro das familias proteicas: acetilcolinesterasa, ADAM (desintegrina/metaloproteasa), AVIT, complemento C3, crotasina, defensina, cistaina, endotelina, entre outros. Estes eventos de recrutamento nas toxinas ocorreron polo menos unhas 24 veces na evolución do veleno nas serpes. Dous destas derivacións tóxicas parecen ser máis ben o resultado de modificacións en proteínas salivares, que eventos xénicos de recrutamento. Por último este estudo demostrou que os tipos de toxinas nas cales a proteína ancestral forma unha extensiva retícula con cisteína, eran as que chegaban a ser novas familias de toxinas multixénicas, funcionalmente diversas.

Bothrops asper cobra da familia das víboras (Viperidae), temida polo seu forte veleno.

Aínda que ben é certo que gran parte desta variación nas familias proteicas que dan lugar ás toxinas que xeran este veleno nas glándulas das serpes, é o resultado da dieta dos organismos, sendo que o nivel de toxicidade das serpes pode ser en gran parte mediado pola presión de selección exercida polas presas das mesmas. Por tanto é moi probábel que o desenvolvemento do veleno nas serpes estea mediado por factores evolutivos, e máis exactamente por selección natural. Onde o axente que regula a selección neste caso é, ou son, as presas das distintas serpes, o cal pode dar unha certa plasticidade nos niveis de toxicidade e distintas orixes proteicos nas toxinas encargadas do veleno.

Inxección

Vipéridos

Entre as serpes venenosas, os vipéridos teñen o aparello de entrega de veleno máis desenvolvido. A glándula do veleno é moi grande e está rodeada polo músculo masetero ou músculo temporal, que consiste en dúas bandas, o superior esténdese de detrás do ollo, o inferior esténdese desde a glándula da mandíbula. Un conduto leva o veleno da glándula ao cabeiro. Nos vipéridos e elápidos, esta rañura está completamente encerrada, e é algo semellante ao tubo dunha agulla hipodérmica. Noutras especies, as rañuras non están cubertas, ou só parcialmente cubertas. Desde o extremo anterior da glándula, o conduto pasa por baixo do ollo e por encima do óso maxilar, ao orificio basal do cabeiro de veleno, que está envainado nun pliegue groso de membrana mucosa. Por medio do óso maxilar móbil, articulado ao óso prefrontal e conectado co óso transversal o cal é empuxado cara a adiante polos músculos que entran en acción ao abrir a boca, o cabeiro eríxese e o veleno descárgase a través do orificio distal. Cando a serpe morde, as mandíbulas péchanse, os músculos que rodean a glándula de veleno contráense, e o veleno é expulsado polos cabeiros.

Elápidos

Nos elápidos, os cabeiros son tubulares, pero son curtos e non posúen a mobilidade que se observa nos vipéridos.

Colúbridos

Algúns colúbridos teñen dentes agrandados e acanalados situados no extremo posterior da maxilar, onde unha pequena porción posterior da glándula salival ou labial superior produce veleno.

Mecánica da mordedura

Vipera berus, un cabeiro cunha pequena mancha de veleno na luva, o outro aínda no seu lugar.

Varios xéneros de serpes, entre eles Calliophis, Atractaspis e causus, son notábeis por ter glándulas de veleno excepcionalmente longas, que se estenden ao longo de cada lado do corpo, nalgúns casos esténdense posteriormente até a altura do corazón. En lugar de que os músculos da rexión temporal servenunhapresionar o veleno no conduto, esta acción realízase polos músculos laterais do corpo.

Existe unha considerábel variabilidade no comportamento mordaz entre as serpes. Ao morder, os viperidos a miúdo atacan con rapidez, descargando o veleno cando os cabeiros penetran na pel, e inmediatamente despois libéranse e deixan á súa presa. Alternativamente, como no caso dunha resposta de alimentación, algúns vipéridos (por exemplo Lachesis) manteñen o seu mordedura e non deixan ir á súa presa. Os elápidos e colúbridos a miúdo pechan as súas mandíbulas e morden ou mastigan con firmeza durante un tempo considerábel.

Mecánica de cuspir

Cobras cuspidoras dos xéneros Naja e Hemachatus, poden expulsar ou "cuspir" veleno a unha distancia de 1,2 a 2,5 metros cando senten irritados ou ameazados. Estas serpes teñen cabeiros modificados que permiten cuspir: o conduto dentro dos cabeiros fai unha curva de noventa graos na parte dianteira inferior. Tras cuspir varias veces serpes escupidoras aínda poden infligir unha mordedura fatal.

Cuspir é unicamente unha reacción defensiva. As serpes tenden a apuntar aos ollos dunha ameaza percibida. Despois de ser alcanzado nos ollos, a vítima pode sufrir dun shock temporal, e cegueira como resultado dunha severa inflamación da córnea e da conxuntiva. Polo xeral, non hai efectos graves se o veleno lávase inmediatamente con moita auga; se se deixa sen tratamento, a cegueira pode ser permanente. Un breve contacto coa pel non constitúe un perigo inmediato, pero as feridas abertas poden ser vectores de envelenamento.

Algúns efectos

Hai catro tipos diferentes de veleno que actúan sobre o corpo de maneira diferente.

• Veleno proteolítico desmantela a estrutura molecular na área ao redor da mordedura, incluíndo o sitio da mordedura.
• Veleno hemotóxico actúa sobre o corazón e o sistema cardiovascular.
• Veleno neurotóxico actúa sobre o sistema nervioso e o cerebro.
• Veleno citotóxico ten unha acción localizada no sitio da mordedura.

Cabe sinalar que o tamaño dos cabeiros non ten ningunha relación coa virulencia do veleno. As especies indo-malaios do xénero Lachesis teñen cabeiros moi grandes, pero son comparativamente inocentes, mentres que as serpes mariñas, que teñen os cabeiros máis pequenos, posúen un veleno moi potente.

Serpes proteroglifos

Véxase tamén: Envelenamento micrúrico.

O veleno de serpes con cabeiros proteroglifos (Hydrophiinae, Bungarus, Dendroaspis, Elaps, Pseudechis, Notechis, Acanthophis) actúa principalmente no sistema nervioso. A parálise respiratoria prodúcese rapidamente cando o veleno entra en contacto co mecanismo nervioso central que controla a respiración; polo xeral, a dor e a inflamación local non son severos. O veleno de todos os elápidos proteroglifos, incluso o dos máis pequenos e máis gentiles, como as serpes de coral, poden ser fatais para os humanos.

Víboras

Véxase tamén: Envelenamento bothrópico, Envelenamento crotálico e Envelenamento lachésico.

O veleno de víboras (Daboia, Echis, Lachesis, Crotalus) actúa máis no sistema vascular, dando lugar á coagulación do sangue e a coagulación das arterias pulmonares; a súa actuación sobre o sistema nervioso non é moi grande; ningún grupo de células nerviosas específico parece ser afectado e o efecto sobre a respiración non é tan directa; a influencia sobre a circulación explica a gran depresión, que é un síntoma do envelenamento viperino. A dor da ferida é severo e é rapidamente seguido por inchazo e decoloración. Os síntomas producidos pola mordedura das víboras europeas descríbense así por Martin e Lamb:

A mordedura é inmediatamente seguida por dor local de carácter ardente, o membro máis pronto se seareiro e se decolora, e dentro de unha a tres horas comeza un gran cansazo, acompañado de vómitos e a miúdo diarrea. Suor fría e pel pegañenta son habituais. O pulso vólvese moi débil, e pódese observar unha lixeira dispnea e inquietude. En casos severos, que ocorren principalmente nos nenos, o pulso pode chegar a ser imperceptíbel e as extremidades vólvense frías; o paciente pode entrar en coma. Estes graves síntomas constitucionais adoitan pasar dentro de doce a vinte e catro horas; pero mentres tanto o inchazo e a decoloración estendéronse enormemente. O membro convértese en flemonoso e supura de cando en vez. Dentro duns días, algo de súpeto, prodúcese a recuperación, pero a severa depresión ou os efectos secundarios da supuración poden resultar na morte. Que os casos de morte, nos adultos así como nos nenos, non son infrecuentes nalgunhas partes do continente, menciónase no último capítulo desta introdución.

A toxicidade do veleno das víboras difire moito entre si. O veleno dalgunhas especies —como Daboia russelii e Echis carinatus da India; as víboras americanas Crotalus, Lachesis muta e Bothrops lanceolatus; e os Causus, Bitis, e Cerastes de África— é fatal a menos que se inicie rapidamente co tratamento médico. Doutra banda, as especies do xénero Lachesis que ocorren en Malaca e a India de cando en cando causan a morte de seres humanos e os seus mordeduras son, nalgúns casos, non peor que a picadura dun avespón. A mordedura das víboras máis grandes en Europa pode ser perigosa e pode ter consecuencias fatais, especialmente nos nenos, polo menos nas partes máis quentes do continente. Por outra banda, a pequena Vipera ursinii, que case nunca morde a menos que sexa maltratada, non parece ter un veleno moi virulento e non hai rexistros de graves accidentes a pesar de ser unha serpe moi común nalgunhas partes de Austria e Hungría.

Colúbridos con cairos traseiros

Desde hai moito tempo os biólogos sabían que algunhas cobras tiñan cairos traseiros que podían ser utilizados para inmobilizar ás súas presas, considerándoos como mecanismos de inxección de veleno comparativamente 'inferiores'; a pesar de que se rexistraron algunhas mortes até 1957, a posibilidade de que a mordedura deste tipo de serpes puidese ser fatal para os seres humanos parecía remota. As mortes de dous herpetólogos prominentes por mordeduras de colúbridos africanos cambiou esta avaliación, e acontecementos recentes pon de manifesto que varias outras especies de serpes con cabeiros traseiros posúen velenos que poden ser mortais para os grandes vertebrados.

Os velenos de Dispholidus e Thelotornis son tóxicosunhaas células do sangue (hemotóxico) e dilúen o sangue (hemorráxico). Os primeiros síntomas inclúen dor de cabeza, náuseas, diarrea, letargo, desorientación mental, hematomas e sangrado no lugar da mordedura e en todos os orificios do corpo. O desangrado (flebotomía) é a principal causa de morte por unha mordedura involucrando a este tipo de veleno, ou morte por hemorraxia cerebral ou insuficiencia respiratoria

O veleno de Dispholidus typus é o máis potente de todas as serpes con cabeiros traseiros sobre a base de LD50. Aínda que o seu veleno pode ser máis potente que o de varias víboras e elápidos, causa menos mortes debido a diferentes factores, por exemplo, a efectividade dos cabeiros non é grande en comparación con moitas outras serpes: a dose de veleno é baixa, e Dispholidus typus é xeralmente menos agresivo en comparación con outras serpes venenosas, tales como cobras e mambas.

Serpes aglifas

Experimentos realizados coa secreción da glándula parótida de Tropidonotus e Zamenis demostraron que mesmo serpes aglifas non son totalmente desprovistas de veleno, e apuntan á conclusión de que a diferenza fisiológica entre as serpes chamadas inofensivas e as velenosas é só unha diferenza gradual, así como existen varias fases na transformación dunha glándula parótida normal nunha glándula de veleno, ou dun dente sólido nun cabeiro tubular ou rañurado.

Inmunidade

Entre serpes

A cuestión de se unha serpe é inmune ao seu propio veleno aínda non está definitivamente resolta, aínda que existe un caso coñecido dunha cobra que se envelenou a si mesma, resultando nun gran absceso que requiriu intervención cirúrxica, pero que non mostrou ningún dos demais efectos que serían letais nas súas presas ou nos seres humanos. Por outra banda, certas especies inofensivas, como o Lampropeltis getula norteamericano e Rhacidelus brazili do Brasil, demostraron que poden resistir ao veleno dos crotalinos que habitan as mesmas zonas, e que son capaces de sometelos e de comelos. Experimentos demostraron que a cobra de colar, unha serpe inofensiva bastante común en Eurasia, non é afectada pola mordedura de Vipera berus e Vipera aspis. Isto débese á presenza no sangue da culebra de principios tóxicos secretados polos seus glándulas parótidas e labiais, que son análogos aos do veleno destas víboras.

Entre outros animais

Un número de animais que se alimentan de serpes son inmune a unha certa dose de veleno de serpe. Inclúe ao ourizo, a mangosta, o tejón de mel, a ave secretaria e algúns outras aves. Non se sabe ata que grao o porco pode ser considerado inmune, ben que a súa grosa capa de graxa subcutánea a miúdo fai que a mordida non ten efectos prexudiciais. O lirón careto foi engadido á lista de animais refractarios ao veleno da víbora. Algunhas poboacións de esquilo terrestre de California son polo menos parcialmente inmunes de adultos ao veleno da serpe cascabel. Tradicionalmente crese que os gatos tamén presentan algún tipo de inmunidade á inxesta do veleno (Talmud babilónico, shabat 128B)

Véxase tamén

Outros artigos

• Veleno
• Fármaco
• Cobra (homónimos)
• Mordedura de serpe
• Antiofídico