Os precursores da Universidade remóntanse á época colonial. A Facultade de Medicina da Universidade Eduardo Mondlane (FMUEM) como sucesora da Aula de Anatomía Lourenço Marques, creada pola Carta Patente de D. María I, o 24 de abril de 1789, baixo o coidado do Físico, Mór de Moçambique João Domingues Toscano, a creación deste curso como fito na instalación da educación superior en territorio mozambicano, convertendo a FMUEM na institución orgánica máis antiga da UEM.
A institución seguiu funcionando, de forma intermitente, até o 11 de decembro de 1851 (ano no que xa levaba o nome de Escola Médico-Cirúrgica de Lourenço Marques), cando, a través dun informe ministerial, o goberno recoñeceu o valor da iniciativa, sinalando as dificultades e deficiencias, distinguiu a Facultade de Medicina de Goa como a única que obtivera resultados aceptables e, finalmente, en lugar de propoñer solucións, o decreto que pechaba ese documento extinguiu algunhas destas escolas e entre elas a de Lourenço Marques. Así rematou unha experiencia que durou máis de sesenta anos.
Coa chegada dos movementos de descolonización, a partir de 1960, o Estado Novo decidiu, entre outras cousas, retomar a educación universitaria (servindo de contrarresposta de carácter social), institucionalizándoa en Mozambique, o 21 de agosto de 1962, polo Decreto-Lei núm. 44530, creando o Colégio de Estudos Gerais de Moçambique, integrado na Universidade Portuguesa (neste caso, baixo a supervisión da Universidade de Coímbra). O primeiro reitor da EGUM foi o doutor en física José Veiga Simão.
En 1968 a escola foi elevada á categoría de universidade[1] polo Decreto-Lei 48790. Durante moito tempo foi a única universidade do país.
Despois das loitas pola independencia, a universidade, que durante algún tempo foi chamada Universidade Lourenço Marques (Lourenço Marques era o nome usado pola administración colonial portuguesa para denominar a capital, hoxe Maputo) foi rebautizada en honor ao heroe da independencia e líder do FRELIMO Eduardo Mondlane.
