Tetanospasmina

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Saltar ata a navegación Saltar á procura
Estrutura da tetanospasmina
Mecanismo de acción da tetanospasmina
Cadea pesada da toxina tetánica fragmento C

A tetanospasmina[1] ou toxina tetánica (tamén toxina espasmoxénica ou TeNT) é unha neurotoxina extremadamente potente producida pola célula vexetativa de Clostridium tetani en condicións anaerobias, que causa o tétano. Non se coñece que teña algunha función para os clostridios no ambiente do solo, onde normalmente vive. A súa LD50 é duns 2,5-3 ng/kg,[2][3] polo que é a segunda toxina máis letal coñecida, despois da toxina botúlica (con LD50 2 ng/kg)[4] Porén, estas probas de medición de LD50 foron realizadas só en ratos, os cales poden reaccionar á toxina de maneira diferente aos humanos e outros animais.

C. tetani tamén produce a exotoxina tetanolisina, que non é unha neurotoxina senón unha hemolisina, que causa a destrución dos tecidos.[5]

Distribución[editar | editar a fonte]

A tetanospasmina ou, por antonomasia, toxina tetánica espállase a través dos espazos tisulares ata o sistema linfático e o vascular. Entra no sistema nervioso nas unións neuromusculares e migra a través dos troncos nerviosos e no sistema nervioso central (SNC) por transporte retrógrado axonal usando as proteínas dineínas.[6][7]

Estrutura[editar | editar a fonte]

A toxina é unha proteína de 150kDa de peso molecular. Está codificada no xene TetX e tradúcese como unha proteína que despois é cortada en dúas partes: unha cadea pesada de 100 kDa ou cadea B e outra lixeira de 50 kDa ou cadea A. As cadeas están conectadas por medio dunha ponte disulfuro.

  • A cadea B únese a dissialogangliósidos (GD2 e GD1b) da membrana neuronal e contén un dominio de translocación, que axuda ao movemento da proteína a través da membrana e na neurona.
  • A cadea A, unha endopeptidase de zinc, ataca a proteína de membrana asociada a vesícula (VAMP).

O xene TetX que codifica esta proteína está localizado no plásmido PE88. Ten homoloxías co xene da toxina botúlica.[8][9]

A secuencia desta proteína pode consultarse en Uniprot co número de identificación P04958. Varias estruturas do dominio de unión e o dominio peptidase foron resoltas por cristalografía de raios X e poden encontrarse en PDB. Un resumo destas estruturas está dispoñible na aplicación UniPDB en PDBe, por exemplo 1z7h ou 3hmy .

Mecanismo de acción[editar | editar a fonte]

O mecanismo da acción da TeNT pode describirse e 6 etapas:

Transporte
  1. Unión específica nas neuronas do sistema nervioso periférico.
  2. Transporte axonal retrógrado cara ás interneuronas inhibidoras do sistema nervioso central.
  3. Transcitose desde o axón ás interneuronas inhibidoras.
Acción
  1. A temperatura e o pH inflúen na translocación da cadea lixeira ao citosol.
  2. Redución do enlace disulfuro entre as cadeas lixeira e pesada.
  3. Clivaxe da sinaptobrevina.

Os primeiros tres pasos perfilan a viaxe da toxina tetánica desde o sistema nervioso periférico ao lugar onde vai ser finalmente captada no sistema nervioso central e onde terá o seu efecto final. Os últimos tres pasos representan os cambios necesarios para o mecanismo final da neurotoxina.

O transporte ás neuronas inhibidoras do sistema nervioso central empeza cando a cadea B media a unión neuroespecífica da TeNT á membrana terminal do nervio. Únese a polisialogangliósidos GT1b, de maneira similar á neurotoxina botúlica. Tamén se une a outro receptor proteico ancorado a GPI mal caracterizado e máis específico para a TeNT.[10][11] Tanto o gangliósido coma a proteína ancorada a GPI están localizados en microdominios lipídicos e ambos son un requisito necesario para a unión específica da TeNT.[11] Unha vez que se une a neurotoxina, vai ser endocitada no nervio e empeza a viaxar polo axón ás neuronas da medula espiñal. O seguinte paso, a transcitose desde o axón ata as neuronas inhibidoras do sistema nervioso central, é unha das partes menos coñecida da acción da TeNT. Están implicadas polo menos dúas vías, unha que depende da reciclaxe do sistema de vesículas sinápticas 2 (SV2) e outra que non.[12]

Unha vez que a vesícula está na interneurona inhibidora, a súa translocación é mediada polo pH e temperatura, especificamente un pH ácido (baixo) na vesícula e temperaturas fisiolóxicas normais.[13][14] Unha vez que a toxina foi translocada ao citosol a ponte disulfuro é reducida, principalmente polo sistema redox da NADPH-tiorredoxina redutase-tiorredoxina e a cadea lixeira xa pode clivar o enlace Gln76-Phe77 da sinaptobrevina.[15] A clivaxe da sinaptobrevina (unha proteína SNARE) afecta á estabilidade do seu núcleo SNARE ao impedirlle pasar á conformación de baixa enerxía, que é a diana para a unión da proteína de fusión de vesículas NSF.[16] A sinaptobrevina é unha proteína integral V-SNARE necesaria para a fusión das membranas das vesículas. A clivaxe da sinaptobrevina é a acción final da TeNT e incluso en baixas doses a neurotoxina inhibe a exocitose dos neurotransmisores nas interneuronas inhibidoras. O bloqueo destes neurotransmisores é o que causa os efectos fisiolóxicos que acompañan a TeNT, especificamente o bloqueo dos neurotransmisores GABA e glicina.

O resultado é que a toxina tetánica causa violentas parálises espásticas ao bloquear a liberación de ácido γ-aminobutírico (GABA). O GABA é un neurotransmisor que inhibe as motoneuronas.[17]

A ación da cadea A, ademais de impedir que as neuronas afectadas liberen os neurotransmisores inhibidores GABA e glicina, tamén impide a de transmisores excitadores,[18] ao degradarf a proteína sinaptobrevina 2.[19] A consecencia disto é unha perigosa sobreactividade nos músculos co máis pequeno dos estímulos, é dicir, o fallo da inhibición dos reflexos motores por estimulacion sensorial. Isto causa contraccións xeneralizadas da musculatura agonista e antagonista, o que se denomina espasmo tetánico.

Importancia clínica[editar | editar a fonte]

Os espasmos tetánicos poden ocorrer nunha forma distintiva chamada opistotonos e ser suficientemente graves como para fracturar ósos longos. Os nervios máis curtos son os primeiros en ser inhibidos, o que orixina aos característicos síntomas iniciais na cara e mandíbula, riso sardónico e trismo (boca fortemente pechada).

A unión da toxina ás neuronas é irreversible[6] e a función nerviosa só pode recuperarse polo crecemento de novas terminais e sinapses.

Inmunidade e vacinación[editar | editar a fonte]

Debido á súa extrema potencia, incluso unha dose letal de tetanospasmina pode ser insuficiente para provocar unha resposta inmune. As infeccións de tétano adquiridas de forma natural non proporcionan, pois, inmunidade a infeccións posteriores. A inmunización (que non é permanente e debe repetirse periodicamente) utiliza en vez da toxina un toxoide menos letal derivado da toxina, como na vacina do tétano e nalgunhas vacinas de combinación (como a DTP).

Notas[editar | editar a fonte]

  1. Diccionario Galego de Termos Médicos. Real Academia de Medicina e Cirurxía de Galicia. 2002. Páxina 757. [1]
  2. "Pinkbook | Tetanus | Epidemiology of Vaccine Preventable Diseases | CDC". www.cdc.gov (en inglés). Consultado o 2017-01-18. 
  3. "Toxin Table » Environmental Health & Safety » University of Florida". www.ehs.ufl.edu (en inglés). Consultado o 2017-01-18. 
  4. "Botulism". World Health Organization (en inglés). Consultado o 2017-01-18. 
  5. Willey, Joanne (2009). Prescott's Principles of Microbiology. New York City, NY: McGraw-Hill. p. 481. ISBN 978-0-07-337523-6. 
  6. 6,0 6,1 Farrar JJ; Yen LM; Cook T; Fairweather N; Binh N; Parry J; Parry CM (September 2000). "Tetanus". Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 69 (3): 292–301. PMC 1737078. PMID 10945801. doi:10.1136/jnnp.69.3.292. 
  7. AU Lalli G, Gschmeissner S, Schiavo G (November 15, 2003). "Myosin Va and microtubule-based motors are required for fast axonal retrograde transport of tetanus toxin in motor neurons". Journal of Cell Science 116 (22): 4639–50. PMID 14576357. doi:10.1242/jcs.00727. 
  8. Eisel U, Jarausch W, Goretzki K, Henschen A, Engels J, Weller U, Hudel M, Habermann E, Niemann H. "Tetanus toxin: primary structure, expression in E. coli, and homology with botulinum toxins". EMBO J 5: 2495–502. PMC 1167145. PMID 3536478. 
  9. Popp D, Narita A, Lee LJ, Ghoshdastider U, Xue B, Srinivasan R, Balasubramanian MK, Tanaka T, Robinson RC (2012). "Novel actin-like filament structure from Clostridium tetani". The Journal of Biological Chemistry 287 (25): 21121–9. PMC 3375535. PMID 22514279. doi:10.1074/jbc.M112.341016. 
  10. Munro, P; Kojima, H; Dupont, JL; Bossu, JL; Poulain, B; Boquet, P (30 November 2001). "High sensitivity of mouse neuronal cells to tetanus toxin requires a GPI-anchored protein.". Biochemical and Biophysical Research Communications 289 (2): 623–9. PMID 11716521. doi:10.1006/bbrc.2001.6031. 
  11. 11,0 11,1 Winter, A; Ulrich, WP; Wetterich, F; Weller, U; Galla, HJ (17 June 1996). "Gangliosides in phospholipid bilayer membranes: interaction with tetanus toxin.". Chemistry and physics of lipids 81 (1): 21–34. PMID 9450318. doi:10.1016/0009-3084(96)02529-7. 
  12. Yeh, FL; Dong, M; Yao, J; Tepp, WH; Lin, G; Johnson, EA; Chapman, ER (24 November 2010). "SV2 mediates entry of tetanus neurotoxin into central neurons." (PDF). PLoS Pathogens 6 (11): e1001207. PMC 2991259. PMID 21124874. doi:10.1371/journal.ppat.1001207. 
  13. Pirazzini, M; Rossetto, O; Bertasio, C; Bordin, F; Shone, CC; Binz, T; Montecucco, C (4 January 2013). "Time course and temperature dependence of the membrane translocation of tetanus and botulinum neurotoxins C and D in neurons.". Biochemical and Biophysical Research Communications 430 (1): 38–42. PMID 23200837. doi:10.1016/j.bbrc.2012.11.048. 
  14. Burns, JR; Baldwin, MR (8 August 2014). "Tetanus neurotoxin utilizes two sequential membrane interactions for channel formation.". The Journal of Biological Chemistry 289 (32): 22450–8. PMC 4139251. PMID 24973217. doi:10.1074/jbc.m114.559302. 
  15. Pirazzini, M; Bordin, F; Rossetto, O; Shone, CC; Binz, T; Montecucco, C (16 January 2013). "The thioredoxin reductase-thioredoxin system is involved in the entry of tetanus and botulinum neurotoxins in the cytosol of nerve terminals.". FEBS Letters 587 (2): 150–5. PMID 23178719. doi:10.1016/j.febslet.2012.11.007. [Ligazón morta]
  16. Pellegrini, LL; O'Connor, V; Lottspeich, F; Betz, H (2 October 1995). "Clostridial neurotoxins compromise the stability of a low energy SNARE complex mediating NSF activation of synaptic vesicle fusion.". The EMBO Journal 14 (19): 4705–13. PMC 394567. PMID 7588600. 
  17. Kumar, Vinay; Abbas, Abul K.; Fausto, Nelson; Aster, Jon (2009-05-28). Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Professional Edition: Expert Consult - Online (Robbins Pathology) (Kindle Locations 19359-19360). Elsevier Health. Kindle Edition.
  18. Kanda K, Takano K (February 1983). "Effect of tetanus toxin on the excitatory and the inhibitory post-synaptic potentials in the cat motoneurone.". J. Physiol. 335: 319–333. PMC 1197355. PMID 6308220. doi:10.1113/jphysiol.1983.sp014536. 
  19. Schiavo G, Benfenati F, Poulain B, Rossetto O, Polverino de Laureto P, DasGupta BR, Montecucco C (October 29, 1992). "Tetanus and botulinum-B neurotoxins block neurotransmitter release by proteolytic cleavage of synaptobrevin". Nature 359 (6398): 832–5. PMID 1331807. doi:10.1038/359832a0. 

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas[editar | editar a fonte]