Síndrome de depleción de ADN mitocondrial

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Saltar ata a navegación Saltar á procura

Síndrome de Esgotamento de ADN Mitocondrial (MDS -Mitochondrial DNA depletion Syndrome- polas súas siglas en inglés), fai referencia a un grupo de enfermidades autosómicas recesivas que causan un significativo desgaste do ADN mitocondrial nos tecidos afectados. Os síntomas poden manifestarse como miopáticos, hepatopáticos, e/ou encefalomiopáticos.[1] Estas síndromes afectan os tecidos dos músculos, fígado ou músculos e cerebro conxuntamente. Esta condición é xeralmente fatal na infancia e nenez temperá, aínda que algúns afectados sobreviviron até a adolescencia coa variante miopática e algúns sobreviviron até a idade adulta coa variante encefalomiopática, SUCLA2 (succinate-CoA Ligase ADP-forming, subunidad-beta), se coexiste afectación cerebral e muscular.[2][3] Actualmente non existe ningún tratamento curativo para ningunha das variantes do MDS, aínda que algúns tratamentos preliminares mostraron unha redución dos síntomas.

Causas[editar | editar a fonte]

A variante miopática da MDS manifesta os seus síntomas durante o primeiro ano de vida, e diagnostícase polos altos niveis da encima creatina quinasa, que é atípica respecto doutras miopatías mitocondriales.[4] A MDS Miopática está estreitamente relacionada cunha serie de mutacións do xene TK2, onde se aprecia unha diminución da actividade do TK2 de até menos do 32% en pacientes diagnosticados coa mutación MDS. Posto que o xene TK2 xoga un papel fundamental nas rutas de recuperación de moitos desoxirribonucleótidos trifosfatados (dNTPs), unha menor actividade conduciría a unha diminución do ciclo dos nucleótidos. Esta falta de reciclaxe dos nucleótidos leva a unha función perniciosa, xa que a mitocondria non pode sintetizar completamente novos desoxinucleótidos, e a membrana interna da mitocondria impide a entrada dos nucleótidos de carga negativa desde o citosol.[5]

A variante encefalomiopática do MDS caracterízase normalmente por un atraso psicomotor, hipotonía muscular, deficiciencias auditivas e convulsións xeneralizadas. Unha mutación habitual nesta forma de MDS relaciónase coa mutación no xene SUCLA2, que codifica a subunidad-beta do SCS-A. Esta encima cataliza a síntese do succinato e a coenzima A en succinil-CoA, pero tamén se asocia co complexo formado polo nucleósido-difosfato quinasa (NDPK), no último tramo das rutas de recuperación do Dntp.[6] Outras variantes da encefalomiopatía relacionada co MDS asociáronse a mutacións do xen RRM2B.[7]

A variante hepatopática do MDS comeza co desenvolvemento de síntomas que inclúen hipotonía, hipoglicemia, vómito persistente e incapacidade para o desenvolvemento durante o primeiro ano de vida.[8] A mutación de tres xenes: DGUOK, POLG e MPV17 relacionáronse co MDS hepatopático. O xene DGUOK codifica a deoxiguanosina quinasa mitocondrial (dGK), que cataliza a fosforilación dos desoxiribonucleótidos en nucleótidos.[9] O xene POLG codifica a subunidad catalítica pol γA, que forma parte da polimerasa do ADN mitocondrial.

Tamén se mencionan como causas as mutacións do TYMP (thymidine phosphorylase), SUCLG1 (succinate-CoA ligase, alpha sub unit) e do C10orf2 (chromosome 10 open reading frame 2 (TWINKLE)).[10]

Prognóstico[editar | editar a fonte]

Variante Miopática (relacionada con TK2)[editar | editar a fonte]

Habitualmente, a debilidade muscular progresa rapidamente, provocando fallo respiratorio e morte durante os primeiros anos de vida. A causa máis común de morte é a infección pulmonar. Só algúns pacientes sobreviviron á infancia e adolescencia.[7]

Variante Encefalomiopática (SUCLA2 e relacionada con RRM2B)[editar | editar a fonte]

Un estudo realizado en 2007 baseado en 12 casos das Illas Feroe (onde existe unha relativamente alta incidencia debido ao efecto fundador) suxeriu que o resultado de letalidad temperá é a miúdo escaso.[11] Estudos máis recentes (2015) con 50 pacientes afectados de SUCLA2-mtADN DS, dentro dun rango de 16 mutacións diferentes, mostran unha alta variabilidade de resultados, cun número de pacientes que sobreviven até a idade adulta (a media de supervivencia foi de 20 anos). Existe unha significativa evidencia (p = 0.020) de que os pacientes afectados de SUCLA2 con mutacións sustitutivas, teñen expectativas de vida máis longas. Isto podería confirmar a hipótese de que algunhas mutacións sustitutivas están asociadas con certa actividade encimática residual – o que debería interpretarse con cautela dado o pequeno número de pacientes e a falta de evidencia directa experimental de actividade residual.[2]

Reportáronse mutacións do xen RRM2B en 16 infantes coa variante de encefalomiopatía severa do MDS, que están asociadas co inicio temperán (neonatal ou infantil), presentación multi-orgánica e mortalidade durante a infancia.[7]

Variante Hepatopática (DGUOK, POLG, e relacionado co MPV17)[editar | editar a fonte]

A disfunción hepática é progresiva na maioría dos individuos con variantes do MDS relacionado co xene DGUOK, e é a causa máis común de morte. Para os infantes coa variante multi-orgánica, o transplante de fígado non achega beneficio respecto á supervivencia.[12]

A enfermidade hepática evoluciona normalmente cara ao fallo hepático nos infantes afectados con MDS relacionado co MPV17, e o transplante de fígado segue sendo a única opción terapéutica para o fallo hepático. Aproximadamente a metade dos infantes afectados analizados non tiveron un transplante e faleceron debido ao progresivo fallo hepático – a maioría durante a infancia e nenez temperá. Só algúns infantes puideron sobrevivir sen o transplante de fígado.[13]

Casos Famosos[editar | editar a fonte]

Charlie Gard case.

Referencias[editar | editar a fonte]

  1. (Elpeleg, Orly. Inherited Mitochondrial DNA Depletion. Pediatric Research (2003) 54, 153–159)
  2. 2,0 2,1 Carrozzo R, Verrigni D, Rasmussen M, de Coo R, Amartino H, Bianchi M, Buhas D, Mesli S, Naess K, Born AP, Woldseth B, Prontera P, Batbayli M, Ravn K, Joensen F, Cordelli DM, Santorelli FM, Tulinius M, Darin N, Duno M, Jouvencel P, Burlina A, Stangoni G, Bertini E, Redonnet-Vernhet I, Wibrand F, Dionisi-Vici C, Uusimaa J, Vieira P, Osorio AN, McFarland R, Taylor RW, Holme E, Ostergaard E. "Succinate-CoA ligase deficiency due to mutations in SUCLA2 and SUCLG1: phenotype and genotype correlations in 71 patients" 39. PMID 26475597. doi:10.1007/s10545-015-9894-9.  Faltan o |apelido1= en Authors list (Axuda)
  3. Tritschler HJ. "Mitochondrial myopathy of childhood associated with depletion of mitochondrial DNA" 42 (1). doi:10.1212/wnl.42.1.209.  Faltan o |apelido1= en Authors list (Axuda)
  4. Moraes CT. "mtDNA depletion with variable tissue expression: A novel genetic abnormality in mitochondrial diseases" 48 (3).  Faltan o |apelido1= en Authors list (Axuda)
  5. Saada A. "Deoxyribonucleotides and disorders of mitochondrial DNA integrity" 23 (12). doi:10.1089/dna.2004.23.797.  Faltan o |apelido1= en Authors list (Axuda)
  6. Elpeleg O. "Deficiency of the ADP-forming succinyl-CoA synthase activity is associated with encephalomyopathy and mitochondrial DNA depletion" 76 (6). PMC 1196446. PMID 15877282. doi:10.1086/430843.  Faltan o |apelido1= en Authors list (Axuda)
  7. 7,0 7,1 7,2 El-Hattab , Scaglia. "Mitochondrial DNA Depletion Syndromes: Review and Updates of Genetic Basis, Manifestations, and Therapeutic Options" 10 (2). PMC 3625391. PMID 23385875. doi:10.1007/s13311-013-0177-6.  Faltan o |apelido1= en Authors list (Axuda)
  8. Mazziotta MR. "Fatal infantile liver failure associated with mitochondrial DNA depletion" 121 (6). doi:10.1016/s0022-3476(05)80335-x.  Faltan o |apelido1= en Authors list (Axuda)
  9. Wang L. "Molecular insight into mitochondrial DNA depletion syndrome in two patients with novel mutations in the deoxyguanosine kinase and thymidine kinase 2 genes" 84 (1). PMID 15639197. doi:10.1016/j.ymgme.2004.09.005.  Faltan o |apelido1= en Authors list (Axuda)
  10. http://www.labor-lademannbogen.de/analysen/analysen-spektrum/analysenverzeichnis/analysis/show/humangenetik/depletionssyndrom-mitochondriales-(mds)/
  11. Ostergaard E. "SUCLA2-Related Mitochondrial DNA Depletion Syndrome, Encephalomyopathic Form, with Mild Methylmalonic Acuduria". Seattle (WA): University of Washington, Seattle.  Faltan o |apelido1= en Authors list (Axuda)
  12. Dimmock DP, Dunn JK, Feigenbaum A; et al. "Abnormal neurological features predict poor survival and should preclude liver transplantation in patients with deoxyguanosine kinase deficiency" 14. doi:10.1002/lt.21556.  Faltan o |apelido1= en Authors list (Axuda)
  13. El-Hattab AW, Li FY, Schmitt E, Zhang S, Craigen WJ, Wong LJ. "MPV17-associated hepatocerebral mitochondrial DNA depletion syndrome: new patients and novel mutations" 99. doi:10.1016/j.ymgme.2009.10.003.  Faltan o |apelido1= en Authors list (Axuda)