Proteína SUMO

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Saltar ata a navegación Saltar á procura

As proteínas modificadoras similares á ubiquitina pequenas ou proteínas SUMO (do inglés Small Ubiquitin-like Modifier) son unha familia de pequenas proteínas que actúan uníndose covalentemente ou separándose doutras proteínas da célula para modificaren a súa función. A unión destas proteínas a outras denomínase SUMOilación (ou sumoilación), a cal é unha modificación postraducional implicada en varios procesos celulares, como o transporte entre o núcleo e o citosol da célula, a regulación transcricional, apoptose, estabilidade das proteínas, resposta ao estrés, e progresión a través de distintas fases do ciclo celular.[1]

As proteínas SUMO son similares á ubiquitina, e a sumoilación é dirixida por unha fervenza encimática análoga á que está implicada na ubiquitinación. A diferenza da ubiquitina, as SUMO non se usan para marcar ou etiquetar proteínas para a súa degradación proteolítica posterior. As SUMO maduras orixínanse cando lles son separados os catro últimos aminoácidos do extremo C-terminal para permitir así que se poida formar un enlace isopeptídico entre un residuo de glicina C-terminal do SUMO e unha lisina aceptora da proteína diana.

Con frecuencia aos membros da familia das SUMO se lles dan distintos nomes; por exemplo, o homólogo das SUMO nos lévedos denomínase SMT3 (supresor de mif dous 3, suppressor of mif two 3). Hai varios pseudoxenes deste xene.

Estrutura esquemática da proteína SUMO1 humana feita con iMol e baseada en PDB 1A5R, unha estrutura de resonancia magnética nuclear (NMR); o esqueleto da proteína represéntase como unha fita, salientando a estrutura secundaria; o extremo N-terminal está en azul, e o C-terminal en vermello.
A mesma estrutura representada con átomos (as esferas) para mostrar a forma da proteína, que é a SUMO1 humana, de PDB 1A5R.

Función[editar | editar a fonte]

A modificación con SUMO de proteínas celulares ten moitas funcións. Entre as máis frecuentes e mellor estudadas están a estabilidade das proteínas, o transporte entre o núcleo e o citosol e a regulación da transcrición. Normalmente, só unha pequena fracción dunha determinada proteína sofre sumoilación e esta modificación é rapidamente revertida pola acción de encimas des-sumoilizantes. A sumoilación de proteínas diana causa diferentes resultados, como a alteración da localización da proteína ou unirse a unha molécula diferente da habitual. A modificación SUMO-1 da proteína RanGAP1 (o primeiro substrato das SUMO que se identificou) fai que esta se transporte desde o citosol ao complexo dos poros nucleares.[2][3] A modificación por SUMO de hNinein causa que esta se desprace desde o centrosoma ao núcleo.[4] En moitos casos, a modificación por SUMO de reguladores transcricionais está correlacionada cunha inhibición da transcrición.[5][6]

Hai catro isoformas de SUMO confirmadas en humanos, que son: SUMO-1, SUMO-2, SUMO-3 e SUMO4. As SUMO-2/3 mostran un alto grao de semellanza e son distintas de SUMO-1. SUMO-4 é similar ás SUMO-2/3 pero difire en que ten unha prolina en vez de glutamina na posición 90. Como resultado, SUMO-2/3 non son procesadas e conxugadas en condicións normais, pero utilízanse para modificar proteínas en condicións de estrés como pode ser a fame.[7] Durante a mitose, SUMO-2/3 localízanse nos centrómeros e cromosomas condensados, mentres que SUMO-1 localízase no fuso mitótico e na zona media do fuso, o que indica que os parálogos de SUMO regulan diferentes procesos mitóticos nas células de mamíferos.[8] Un dos principais produtos da conxugación con SUMO asociados cos cromosomas mitóticos orixínase pola conxugación con SUMO-2/3 da topoisomerase II, que é modificada exclusivamente por SUMO-2/3 durante a mitose.[9] As modificacións SUMO-2/3 parecen estar implicadas especificamente na resposta ao estrés.[10] SUMO-1 e SUMO-2/3 poden formar cadeas mixtas, pero como SUMO-1 non contén os sitios de consenso interno de SUMO que se encontran en SUMO-2/3, crese que serve para terminar estas cadeas poliSUMO.[11] A serina en posición 2 de SUMO-1 está fosforilada, o que suscita o concepto de "modificador modificado".[12]

Estrutura[editar | editar a fonte]

As proteínas SUMO son pequenas; a maioría teñen arredor de 100 aminoácidos e unha masa de 12 kDa. A lonxitude e masa exactas varía nos distintos membros da familia SUMO e depende do organismo do que procede a proteína. Aínda que as SUMO comparadas coa ubiquitina teñen moi pouca identidade de secuencia con esta en canto a aminoácidos, si teñen unha estrutura de pregamento case idéntica.

A estrutura da SUMO1 humana é a que se mostra na figura da dereita. SUMO1 é unha proteína globular cos seus dous extremos (en vermello e azul) ben separados da parte central da proteína. O centro globular da proteína consta dunha hélice alfa e unha folla beta. As figuras que se mostran están baseadas en análises de resonancia magnética nuclear da proteína en solución.

Predición da unión a proteínas SUMO[editar | editar a fonte]

A maioría das proteínas que son modificadas por SUMO conteñen o motivo de consenso tetrapéptido Ψ-K-x-D/E, onde Ψ é un residuo hidrofóbico, K é a lisina conxugada ao SUMO, x é calquera aminoácido, D ou E é un residuo de carácter ácido. A especificidade de substrato parece que deriva directamente de Ubc9 e do respectivo motivo do substrato. Actualmente os programas dispoñibles para a predición son:

  • SUMOplot - un programa en liña de acceso libre desenvolvido para predicir a probabilidade da secuencia de consenso SUMO (SUMO-CS) implicada na unión de SUMO.[13] O sistema de contabilización do SUMOplot está baseado en dous criterios: 1) a correspondencia directa dos aminoácidos coa secuencia de consenso SUMO observada e que se une ao encima conxugante Ubc9, e 2) a substitución dos residuos de aminoácidos consenso por residuos de aminoácidos que presentan unha hidrofobicidade similar. O programa SUMOplot utilizouse no pasado para predicir os sitios dependentes de Ubc9.
  • seeSUMO - programa que usa bosques aleatorios (random forests) e máquinas de vectores de soporte (support vector machines) preparadas cos datos recollidos da literatura.[14]
  • SUMOsp - programa que usa unha PSSM (Position-specific scoring matrix) para contabilizar os sitios dos péptidos de sumoilación potenciais. Pode predicir os sitios que seguen ao motivo ψKXE e sitios de sumoilación que conteñen outros motivos non canónicos.[15]

Unión das proteínas SUMO[editar | editar a fonte]

A unión de SUMO á súa molécula diana é similar á da ubiquitina (e tamén á doutras proteínas similares á ubiquitina como NEDD 8). Unha protease cliva (corta) un péptido C-terminal da SUMO (nos humanos isto fano as proteases SENP e nos lévedos as Ulp1) e queda exposto o motivo diglicina. A SUMO despois únese ao encima E1 (encima activador de SUMO ou SAE), que é un heterodímero. Despois pasa a un encima E2, que é un encima conxugante (Ubc9). Finalmente, unha das proteínas que se ligan a E3 únea á proteína. Nos lévedos, hai catro proteínas SUMO E3, Cst9,[16] Mms21, Siz1 e Siz2. Aínda que na ubiquitinación é esencial un encima E3 para engadir a ubiquitina á súa diana, as probas suxiren que o E2 é suficiente para a sumoilación con tal de que estea presente a secuencia de consenso. Pénsase que a ligase E3 promove a eficiencia da sumoilación e nalgúns casos dirixe a conxugación de SUMO en motivos que non son o de consenso. Os encimas E3 poden ser a grandes trazos clasificados como proteínas PIAS[17], como Mms21 (un membro do complexo Smc5/6) e PIAS-gamma e as proteínas HECT. Porén, algúns E3 como RanBP2 non o son.[18] Algunhas evidencias recentes indican que cómpre a presenza de PIAS-gamma para a sumoilación do factor de transcrición yy1 pero é independente do dedo RING de cinc (identificado como o dominio funcional das ligases E3). A sumoilación é reversible e pode ser eliminada das moléculas diana por SUMO proteases específicas. Nos lévedos de xemación, a SUMO protease Ulp1 localízase unida ao poro nuclear, mentres que Ulp2 é nucleoplásmica. A diferente localización subnuclear dos encimas des-sumoilizantes está conservada nos eucariotas superiores.[19]

Notas[editar | editar a fonte]

  1. Hay, Ronald T. (2005-04-01). "SUMO: A History of Modification". Molecular Cell (en English) 18 (1): 1–12. ISSN 1097-2765. PMID 15808504. doi:10.1016/j.molcel.2005.03.012. 
  2. Matunis MJ, Coutavas E, Blobel G (1996). "A novel ubiquitin-like modification modulates the partitioning of the Ran-GTPase-activating protein RanGAP1 between the cytosol and the nuclear pore complex". J Cell Biol. 135 (6 Pt 1): 1457–70. PMC 2133973. PMID 8978815. doi:10.1083/jcb.135.6.1457. 
  3. Mahajan R, Delphin C, Guan T, Gerace L, Melchior F (1997). "A small ubiquitin-related polypeptide involved in targeting RanGAP1 to nuclear pore complex protein RanBP2". Cell 88 (1): 97–107. PMID 9019411. doi:10.1016/S0092-8674(00)81862-0. 
  4. Cheng TS, Chang LK, Howng SL, Lu PJ, Lee CI, Hong YR (2006). "SUMO-1 modification of centrosomal protein hNinein promotes hNinein nuclear localization". Life Sci. 78 (10): 1114–20. PMID 16154161. doi:10.1016/j.lfs.2005.06.021. 
  5. Gill G (2005). "Something about SUMO inhibits transcription". Current Opinion in Genetics & Development 15 (5): 536–41. PMID 16095902. doi:10.1016/j.gde.2005.07.004. 
  6. SUMO1 SMT3 suppressor of mif two 3 homolog 1 (S. cerevisiae)
  7. Wei W, Yang P, Pang J, Zhang S, Wang Y, Wang M, Dong Z She J, Wang C (2008). "A stress-dependent SUMO4 sumoylation of its substrate proteins". Biochem Biophys Res Commun 375 (3): 454–459. PMC 2366111. PMID 18374647. doi:10.1016/j.bbrc.2008.08.028. 
  8. Zhang XD, Goeres J, Zhang H, Yen TJ, Porter AC, Matunis MJ (2008). "SUMO-2/3 Modification and Binding Regulate the Association of CENP-E with Kinetochores and Progression through Mitosis". Mol Cell 29 (6): 729–41. PMC 2366111. PMID 18374647. doi:10.1016/j.molcel.2008.01.013. 
  9. Azuma Y, Arnaoutov A, Dasso M (2003). "SUMO-2/3 regulates topoisomerase II in mitosis". J Cell Biol. 163 (3): 477–87. PMC 2173648. PMID 14597774. doi:10.1083/jcb.200304088. 
  10. Saitoh H, Hinchey J (2000). "Functional heterogeneity of small ubiquitin-related protein modifiers SUMO-1 versus SUMO-2/3". J Biol Chem. 275 (9): 6252–8. PMID 10692421. doi:10.1074/jbc.275.9.6252. Arquivado dende o orixinal o 15 de setembro de 2019. Consultado o 26 de outubro de 2013. 
  11. Matic I, van Hagen M, Schimmel J; et al. (2008). "In vivo identification of human small ubiquitin-like modifier polymerization sites by high accuracy mass spectrometry and an in vitro to in vivo strategy". Mol Cell Proteomics. 7 (1): 132–44. PMID 17938407. doi:10.1074/mcp.M700173-MCP200. 
  12. Matic I, Macek B, Hilger M, Walther TC, Mann M (2008). "Phosphorylation of SUMO-1 occurs in vivo and is conserved through evolution". J Proteome Res. 7 (9): 4050–7. PMID 18707152. doi:10.1021/pr800368m. 
  13. Gramatikoff K. et al. In Frontiers of Biotechnology and Pharmaceuticals, Science Press (2004) 4: pp.181-210.
  14. Teng, S.; Luo, H.; Wang, L. (2011). "Predicting protein sumoylation sites from sequence features". Amino Acids 43 (1): 447–55. doi:10.1007/s00726-011-1100-2. PMID 21986959.
  15. Ren, J.; Gao, X.; Jin, C.; Zhu, M.; Wang, X.; Shaw, A.; Wen, L.; Yao, X.; Xue, Y. (2009). "Systematic study of protein sumoylation: Development of a site-specific predictor of SUMOsp 2.0". Proteomics 9 (12): 3409–3412. doi:10.1002/pmic.200800646. PMID 19504496.
  16. Cheng CH, Lo YH, Liang SS; et al. (2006). "SUMO modifications control assembly of synaptonemal complex and polycomplex in meiosis of Saccharomyces cerevisiae". Genes Dev. 20 (15): 2067–81. PMC 1536058. PMID 16847351. doi:10.1101/gad.1430406. 
  17. PIAS significa Protein Inhibitors of Activated STAT, que son unha familia de xenes e as súas proteínas correspondentes, que están implicadas na inhibición da vía de sinalización celular JAK-STAT.
  18. Pichler A, Knipscheer P, Saitoh H, Sixma TK, Melchior F (2004). "The RanBP2 SUMO E3 ligase is neither HECT- nor RING-type". Nature Structural & Molecular Biology 11 (10): 984–91. PMID 15378033. doi:10.1038/nsmb834. 
  19. Mukhopadhyay D, Dasso M (2007). "Modification in reverse: the SUMO proteases". Trends Biochem. Sci. 32 (6): 286–95. PMID 17499995. doi:10.1016/j.tibs.2007.05.002. 

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Bibliografía[editar | editar a fonte]

Outros artigos[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas[editar | editar a fonte]