Proteína ATM

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Saltar ata a navegación Saltar á procura
ATM
Identificadores
Símbolo ATM
Símbolos alt. ATM serine/threonine kinase, AT1, ATA, ATC, ATD, ATDC, ATE, TEL1, TELO1
Entrez 472
OMIM 607585
RefSeq NP_000042.3
UniProt Q13315
Outros datos
Locus Cr. 11 :(108.22 – 108.37 Mb)

A proteína ATM (do inglés ataxia telangiectasia mutated, ataxia telanxiectasia mutada) é un encima serina/treonina proteína quinase que é recrutada e activada polas roturas de dobre febra no ADN. Esta quinase fosforila varias proteínas clave que inician a activación do punto de comprobación do ciclo celular dos danos no ADN, facendo que o ciclo celular se deteña, e haxa unha reparación do ADN ou se produza a apoptose. Varias das súas dianas son: p53, CHK2, BRCA1, NBS1 e H2AX, que son supresores de tumores.

A proteína é denominada así polo trastorno homónimo ataxia telanxiectasia causado por mutacións que afectan á proteína ATM.[1] A proteína está codificada en humanos no xene ATM, situado no cromosoma 11.

Introdución[editar | editar a fonte]

Ao longo do ciclo celular compróbase se o ADN sufriu danos. Os danos orixínanse por erros durante a replicación do ADN, ou son producidos por subprodutos do metabolismo, drogas tóxicas xerais ou radiación ionizante. O ciclo celular ten diferentes puntos de control dos danos no ADN, que inhiben o seguinte paso do ciclo celular ou manteñen o actual. Hai dous puntos de control principais durante o ciclo celular, o do G1/S e o do G2/M, que preservan a progresión correcta. A ATM xoga un papel no atraso do ciclo celular despois de que se producen danos no ADN, especialmente despois de roturas de dobre febra.[2] A ATM xunto co NBS1 actúan como proteínas sensoras primarias das roturas de dobre febra. Diferentes mediadores, como Mre11 e MDC1, sofren modificacións postradicionais, que son xeradas polas proteínas sensoras. Estas proteínas mediadoras modificadas amplifican despois o sinal de danos no ADN e transducen os sinais a efectores situados augas abaixo da ruta como CHK2 e p53.

Estrutura[editar | editar a fonte]

O xene ATM codifica unha proteína de 350 kDa que consta de 3056 aminoácidos.[3] A ATM pertence á superfamilia das quinases relacionadas coa fosfatidilinositol 3-quinase (PIKKs). A superfamilia PIKK comprende seis serina/treonina-proteína quinases que mostran unha similitude de secuencia coas fosfatidilinositol 3-quinases (PI3Ks). Esta familia de proteína quinases inclúe entre outros a ATR (proteína relacionada con ATM e RAD3), a DNA-PKcs (subunidade catalítica da proteína quinase dependente de ADN) e a mTOR (diana de mamíferos da rapamicina). É característico da ATM ter cinco dominios. Estes son desde o N-terminal ao C-terminal os seguintes: dominio de repeticións HEAT, dominio FRAP-ATM-TRRAP (FAT), dominio quinase (KD), dominio regulador de PIKK (PRD) e dominio FAT-C-terminal (FATC). As repeticións HEAT únense directamente ao C-terminal de NBS1. O dominio FAT interacciona co dominio quinase da ATM para estabilizar a rexión C-terminal da propia ATM. O dominio KD reinicia a actividade quinase, mentres que os dominios PRD e o FATC regúlana. Aínda que non foi resolta ningunha estrutura da ATM, a forma global da ATM é moi similar a DNA-PKcs e está composta dunha cabeza e un longo brazo que se pensa que se enrola arredor da dobre febra do ADN despois dun cambio conformacional. O dominio N-terminal enteiro xunto co dominio FAT prediciuse que adoptan unha estrutura α-helicoidal, o cal se deduce por análise das secuencias. Esta estrutura α-helicoidal crese que forma unha estrutura terciaria, que ten unha forma curvada tubular presente por exemplo na proteína huntingtina, que tamén contén repeticións HEAT. O FATC é o dominio C-terminal cunha lonxitude de aproximadamente 30 aminoácidos. Está altamente conservada e consiste nunha hélice α seguida dun pronunciado xiro, que está estabilizado por unha ponte disulfuro.[4]

Ilustración esquemática dos catro dominios conservados en catro membros da familia PIKKs.[4]

Función[editar | editar a fonte]

Un complexo de tres proteínas, MRE11, RAD50 e NBS1 (XRS2 en lévedos), chamado en humanos complexo MRN, recruta a ATM nas roturas de dobre febra e mantén os dous extremos unidos. A ATM interactúa directamente coa subunidade NBS1 e fosforila a variante de histona H2AX no residuo Ser139.[5] Esta fosforilación xera sitios de unión para proteínas adaptadoras cun dominio BRCT. Despois, estas proteínas adaptadoras recrutan diversos factores incluíndo a proteína quinase efectora CHK2 e o supresor de tumores p53. A resposta aos danos no ADN mediada pola ATM consiste nunha resposta rápida e outra atrasada. A quinase efectora CHK2 é fosforilada e, por tanto, activada pola ATM. A CHK2 activada fosforila a fosfatase CDC25A, a cal é seguidamente degradada e xa non pode desfosforilar a CDK2-ciclina, o que ten como resultado a detención do ciclo celular. Se a rotura de dobre febra non pode ser reparada durante esta resposta rápida, a ATM adicionalmente fosforila MDM2 e p53 na Ser15.[6] Despois, p53 é tamén fosforilada pola quinase efectora CHK2. Estes eventos de fosforilación conducen á estabilización e activación de p53 e a posterior transcrición de numerosos xenes diana de p53 incluíndo a CDK inhibidora p21, o que causa unha detención de longo prazo do ciclo celular ou incluso a apoptose.[7]

Resposta mediada por ATM ás roturas de dobre febra do ADN en dous pasos. Na resposta rápida, a ATM activada fosforila a quinase efectora CHK2, que fosforila CDC25A, deixándoa marcada para a súa ubiquitinación e degradación. Por tanto, acumúlase a CDK2-ciclina fosforilada e bloquéase a progresión do ciclo celular. Na resposta atrasada a ATM fosforila o inhibidor de p53, MDM2 e p53, a cal é tamén fosforilada por CHK2. A activación resultante e estabilización de p53 causa o incremento da expresión do inhibidor de Cdk p21, que despois axuda a manter baixa a actividade de CDK para manter a detención de longo prazo do ciclo celular.[7]

A proteína quinase ATM pode tamén estar implicada na homeostase mitocondrial, como regulador da autofaxia mitocondrial (mitofaxia) por medio da cal se eliminan as mitocondrias vellas disfuncionais.[8]

Regulación[editar | editar a fonte]

Cómpre un complexo MRN funcional para a activación da ATM despois dunha rotura de dobre febra. O complexo funciona augas arriba de ATM en células de mamífero e induce cambios conformacionais que facilitan un incremento da afinidade de ATM polos seus substratos, como CHK2 e p53.[2] A ATM inactiva está presente nas células sen roturas de dobre febra en forma de dímeros ou multímeros. Despois de que se producen danos no ADN, a ATM autofosforílase no residuo Ser1981. Esta fosforilación provoca a disociación de dímeros de ATM, o que vai seguido da liberación de monómeros de ATM activa.[9] É necesaria unha maior autofosforilación (nos residuos Ser367 e Ser1893) para que a ATM quinase teña unha actividaded normal. A activación de ATM polo complexo MRN é precedida por polo menos dous pasos, é dicir, o recrutamento de ATM en extremos de roturas de dobre febra polo mediador proteína 1 do punto de comprobación de danos no ADN (MDC1), que se une a MRE11, e a posterior estimulación da actividade quinase co C-terminal de NBS1. Na regulacion da actividade do dominio KD quinase están implicados os tres dominios: FAT, PRD e FATC. O dominio FAT interacciona co dominio KD de ATM para estabilizar a rexión C-terminal da propia ATM. O dominio FATC é esencial para a actividade quinase e moi sensible á mutaxénese. Actúa de mediador en interaccións proteína-proteína, por exemplo coa histona acetiltransferase TIP60 (HIV-1 Tat interacting protein 60 kDa), que acetila ATM no residuo Lys3016. A acetilación ocorre na metade C-terminal do dominio PRD e cómpre para a activación da ATM quinase e para a súa conversión en monómeros. Aínda que a completa deleción do dominio PRD elimina a actividade quinase da ATM, delecións pequenas específicas non mostran ningún efecto.[4]

Papel no cancro[editar | editar a fonte]

A ataxia telanxiectasia (AT) é unha rara doenza humana caracterizada por unha dexeneración cerebelar, sensibilidade celular extrema á radiación e unha predisposición ao cancro. Todos os pacientes de AT presentan mutacións no xene ATM. A maioría dos outros trastornos similares á AT son defectivos en xenes que codifican o complexo proteico MRN. Unha característica da proteína ATM é o seu rápido incremento na actividade quinase que segue inmediatamente á formación de roturas de dobre febra.[10][11] A manifestación fenotípica da AT débese á ampla variedade de substratos da quinase ATM, que están implkicados na reparación do ADN, apoptose, puntos de control do ciclo celular en G1/S, intra-S e G2/M, regulación xénica, iniciación da tradución de proteínas e mantemento dos telómeros.[12] Por tanto, un defecto na ATM ten graves consecuencias na reparación de certos tipos de danos no ADN e pode orixinarse cancro como resultado dunha reparación inadecuada. Os pacientes de AT teñen un incremento do risco de ter cancro de mama, que foi asignado á interacción de ATM e fosforilación de BRCA1 e as súas proteínas asociadas despois de producírense danos no ADN.[13] Certos tipos de leucemias e linfomas, incluíndo o linfoma de célula do manto, a T-ALL, leucemia linfocítica crónica de célula B atípica e T-PLL están tamén asociadas con defectos na ATM.[14]

Frecuencias da mutación ATM en cancros esporádicos[editar | editar a fonte]

As mutación no xene ATM encóntranse en frecuencias relativamente baixas en cancros esporádicos. Segundo COSMIC (Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer, Catálogo de Mutacións Somáticas no Cancro) as frecuencias ás cales se encontraron mutacións heterocigotas en ATM en cancros comúns son 0,7% en 713 casos de cancros ováricos estudados, 0,9% en cancros do sistema nervioso central, 1,9% en 1.120 casos de cancros de pulmón, 2,1% en 847 casos de cancros de ril, 4,6% en cancros de colon, 7,2% en 1.040 casos de cancros de pulmón e 11,1% en 1.790 cancros de tecido linfoide e hematopoético.[15]

Deficiencias epixenéticas frecuentes en ATM en cancros[editar | editar a fonte]

O ATM é un dos xenes de reparación do ADN que se encontran frecuentemente hipermetilados na súa rexión promotora en varios cancros. A metilación do promotor de ATM causa a redución da expresión da proteína ou o ARNm de ATM.

Observouse que máis do 73% dos tumores de cerebro atopáronse metilados no promotor do xene ATM e había unha forte correlación inversa entre a metilación do promotor de ATM e a súa expresión proteica (p < 0,001).[16]

Observouse tamén que o promotor do xene ATM estaba hipermetilado no 53% dos cancros de mama pequenos (impalpables)[17] e estaba hipermetilado no 78% dos cancros de mama en estadio II ou maior cunha correlación altamente significativa (P = 0.0006) entre a redución da abundancia do ARNm de ATM e a metilación aberrante do promotor do xene ATM.[18]

No cancro de pulmón de células non pequenas, o status de metilación do promotor do xene ATM de tumores pares e do tecido pulmonar non implicado histoloxicamente que o rodea atopouse que era dun 69% e 59%, respectivamente. Porén, en cancros dese tipo máis avanzados a frecuencia de metilación do promotor de ATM era menor do 22%.[19] O descubrimento da metilación do promotor de ATM en tecido pulmonar non implicado histoloxicamente que rodea o tumor suxire que a deficiencia en ATM pode estar xa presente temperanmente nun defecto de campo, o que despois conduce á progresión a cancro de pulmón de células non pequenas.

En carcinoma de células escamosas de cabeza e pescozo, o 42% dos tumores presentaban metilación no promotor de ATM.[20]

Os danos no ADN parecen ser a principal causa subxacente de cancro,[21][22] e as deficiencias na reparación do ADN probablemente son a causa subxacente de moitas formas de cancro.[23] Se a reparación do ADN é deficiente, os danos no ADN tenden a acumularse. Dito exceso de danos no ADN pode incrementar os erros mutacionais durante a replicación do ADN debido á síntese translesión tendente ao erro. O exceso de danos no ADN pode tamén incrementar as alteracións epixenéticas debido a erros durante a reparación do ADN.[24][25] Esas mutacións e alteracións epixenéticas poden dar lugar a cancros. A deficiencia epixenética frecuente de ATM en diversos cancros probablemente contribúe á progresión de ditos cancros.

Meiose[editar | editar a fonte]

A ATM funciona durante a profase meiótica.[26] O xene da ATM de tipo salvaxe exprésase a un nivel multiplicado por 4 en testículos humanos comparados con células somáticas (como os fibroblastos da pel).[27] Tanto en ratos coma en humanos, a deficiencia en ATM ten como resultado a infertilidade en femias e machos. A expresión deficiente de ATM causa graves disrupcións meióticas durante a profase I meiótica.[28] Ademais, a alteración da reparación de roturas de dobre febra no ADN mediada por ATM foi identificada como unha causa probable de envellecemento dos ovocitos de rato e humanos.[29] A expresión do xene ATM, e outros xenes claves de reparación de roturas de dobre febra, declina coa idade en ovocitos de ratos e humanos e este declive vai en paralelo cun incremento de roturas de dobre febra en folículos primordiais.[29] Estes descubrimentos indican que a reparación recombinacional homóloga mediada por ATM é unha función crucial na meiose.

Interaccións[editar | editar a fonte]

A ataxia telanxiectasia mutada presenta interaccións con:

Notas[editar | editar a fonte]

  1. "Entrez Gene: ATM ataxia telangiectasia mutated (includes complementation groups A, C and D)". 
  2. 2,0 2,1 Lee JH, Paull TT (December 2007). "Activation and regulation of ATM kinase activity in response to DNA double-strand breaks". Oncogene 26 (56): 7741–8. PMID 18066086. doi:10.1038/sj.onc.1210872. 
  3. "Serine-protein kinase ATM - Homo sapiens (Human)". 
  4. 4,0 4,1 4,2 Lempiäinen H, Halazonetis TD (October 2009). "Emerging common themes in regulation of PIKKs and PI3Ks". EMBO J. 28 (20): 3067–73. PMC 2752028. PMID 19779456. doi:10.1038/emboj.2009.281. 
  5. Huang X, Halicka HD, Darzynkiewicz Z (November 2004). "Detection of histone H2AX phosphorylation on Ser-139 as an indicator of DNA damage (DNA double-strand breaks)". Curr Protoc Cytom. Chapter 7: Unit 7.27. ISBN 0-471-14295-6. PMID 18770804. doi:10.1002/0471142956.cy0727s30. 
  6. Canman CE, Lim DS, Cimprich KA, Taya Y, Tamai K, Sakaguchi K, Appella E, Kastan MB, Siliciano JD (September 1998). "Activation of the ATM kinase by ionizing radiation and phosphorylation of p53". Science 281 (5383): 1677–9. PMID 9733515. doi:10.1126/science.281.5383.1677. 
  7. 7,0 7,1 Morgan, David O. (2007). The cell cycle: Principles of Control. Oxford University Press. ISBN 0-19-920610-4. 
  8. Valentin-Vega YA, Maclean KH, Tait-Mulder J, Milasta S, Steeves M, Dorsey FC, Cleveland JL, Green DR, Kastan MB (2012). "Mitochondrial dysfunction in ataxia-telangiectasia". Blood 119 (6): 1490–500. PMC 3286212. PMID 22144182. doi:10.1182/blood-2011-08-373639. 
  9. Bakkenist CJ, Kastan MB (January 2003). "DNA damage activates ATM through intermolecular autophosphorylation and dimer dissociation". Nature 421 (6922): 499–506. PMID 12556884. doi:10.1038/nature01368. 
  10. Canman CE, Lim DS (December 1998). "The role of ATM in DNA damage responses and cancer". Oncogene 17 (25): 3301–8. PMID 9916992. doi:10.1038/sj.onc.1202577. 
  11. Banin S, Moyal L, Shieh S, Taya Y, Anderson CW, Chessa L, Smorodinsky NI, Prives C, Reiss Y, Shiloh Y, Ziv Y (September 1998). "Enhanced phosphorylation of p53 by ATM in response to DNA damage". Science 281 (5383): 1674–7. PMID 9733514. doi:10.1126/science.281.5383.1674. 
  12. Kurz EU, Lees-Miller SP (2004). "DNA damage-induced activation of ATM and ATM-dependent signaling pathways". DNA Repair (Amst.) 3 (8–9): 889–900. PMID 15279774. doi:10.1016/j.dnarep.2004.03.029. 
  13. 13,0 13,1 Chen J (September 2000). "Ataxia telangiectasia-related protein is involved in the phosphorylation of BRCA1 following deoxyribonucleic acid damage". Cancer Res. 60 (18): 5037–9. PMID 11016625. 
  14. Friedenson B (2007). "The BRCA1/2 pathway prevents hematologic cancers in addition to breast and ovarian cancers". BMC Cancer 7: 152. PMC 1959234. PMID 17683622. doi:10.1186/1471-2407-7-152. Resumo divulgativoScientific Video Site. 
  15. Cremona CA, Behrens A (2014). "ATM signalling and cancer". Oncogene 33 (26): 3351–60. PMID 23851492. doi:10.1038/onc.2013.275. 
  16. Mehdipour P, Karami F, Javan F, Mehrazin M (2015). "Linking ATM Promoter Methylation to Cell Cycle Protein Expression in Brain Tumor Patients: Cellular Molecular Triangle Correlation in ATM Territory". Mol. Neurobiol. 52 (1): 293–302. PMID 25159481. doi:10.1007/s12035-014-8864-9. 
  17. Delmonico L, Moreira Ados S, Franco MF, Esteves EB, Scherrer L, Gallo CV, do Nascimento CM, Ornellas MH, de Azevedo CM, Alves G (2015). "CDKN2A (p14(ARF)/p16(INK4a)) and ATM promoter methylation in patients with impalpable breast lesions". Hum. Pathol. 46 (10): 1540–7. PMID 26255234. doi:10.1016/j.humpath.2015.06.016. 
  18. Vo QN, Kim WJ, Cvitanovic L, Boudreau DA, Ginzinger DG, Brown KD (2004). "The ATM gene is a target for epigenetic silencing in locally advanced breast cancer". Oncogene 23 (58): 9432–7. PMID 15516988. doi:10.1038/sj.onc.1208092. 
  19. Safar AM, Spencer H, Su X, Coffey M, Cooney CA, Ratnasinghe LD, Hutchins LF, Fan CY (2005). "Methylation profiling of archived non-small cell lung cancer: a promising prognostic system". Clin. Cancer Res. 11 (12): 4400–5. PMID 15958624. doi:10.1158/1078-0432.CCR-04-2378. 
  20. Bolt J, Vo QN, Kim WJ, McWhorter AJ, Thomson J, Hagensee ME, Friedlander P, Brown KD, Gilbert J (2005). "The ATM/p53 pathway is commonly targeted for inactivation in squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN) by multiple molecular mechanisms". Oral Oncol. 41 (10): 1013–20. PMID 16139561. doi:10.1016/j.oraloncology.2005.06.003. 
  21. Kastan MB (2008). "DNA damage responses: mechanisms and roles in human disease: 2007 G.H.A. Clowes Memorial Award Lecture". Mol. Cancer Res. 6 (4): 517–24. PMID 18403632. doi:10.1158/1541-7786.MCR-08-0020. 
  22. Bernstein C, Prasad AR, Nfonsam V, Bernstein H. (2013). DNA Damage, DNA Repair and Cancer, New Research Directions in DNA Repair, Prof. Clark Chen (Ed.), ISBN 978-953-511-114-6, InTech, http://www.intechopen.com/books/new-research-directions-in-dna-repair/dna-damage-dna-repair-and-cancer
  23. Harper JW, Elledge SJ (2007). "The DNA damage response: ten years after". Mol. Cell 28 (5): 739–45. PMID 18082599. doi:10.1016/j.molcel.2007.11.015. 
  24. O'Hagan HM, Mohammad HP, Baylin SB (2008). "Double strand breaks can initiate gene silencing and SIRT1-dependent onset of DNA methylation in an exogenous promoter CpG island". PLoS Genetics 4 (8): e1000155. PMC 2491723. PMID 18704159. doi:10.1371/journal.pgen.1000155. 
  25. Cuozzo C, Porcellini A, Angrisano T, Morano A, Lee B, Di Pardo A, Messina S, Iuliano R, Fusco A, Santillo MR, Muller MT, Chiariotti L, Gottesman ME, Avvedimento EV (Jul 2007). "DNA damage, homology-directed repair, and DNA methylation". PLoS Genetics 3 (7): e110. PMC 1913100. PMID 17616978. doi:10.1371/journal.pgen.0030110. 
  26. Hamer G, Kal HB, Westphal CH, Ashley T, de Rooij DG (2004). "Ataxia telangiectasia mutated expression and activation in the testis". Biol. Reprod. 70 (4): 1206–12. PMID 14681204. doi:10.1095/biolreprod.103.024950. 
  27. Galetzka D, Weis E, Kohlschmidt N, Bitz O, Stein R, Haaf T (2007). "Expression of somatic DNA repair genes in human testes". J. Cell. Biochem. 100 (5): 1232–9. PMID 17177185. doi:10.1002/jcb.21113. 
  28. Barlow C, Liyanage M, Moens PB, Tarsounas M, Nagashima K, Brown K, Rottinghaus S, Jackson SP, Tagle D, Ried T, Wynshaw-Boris A (1998). "Atm deficiency results in severe meiotic disruption as early as leptonema of prophase I". Development 125 (20): 4007–17. PMID 9735362. 
  29. 29,0 29,1 Titus S, Li F, Stobezki R, Akula K, Unsal E, Jeong K, Dickler M, Robson M, Moy F, Goswami S, Oktay K (2013). "Impairment of BRCA1-related DNA double-strand break repair leads to ovarian aging in mice and humans". Sci Transl Med 5 (172): 172ra21. PMID 23408054. doi:10.1126/scitranslmed.3004925. 
  30. 30,0 30,1 Chen G, Yuan SS, Liu W, Xu Y, Trujillo K, Song B, Cong F, Goff SP, Wu Y, Arlinghaus R, Baltimore D, Gasser PJ, Park MS, Sung P, Lee EY (April 1999). "Radiation-induced assembly of Rad51 and Rad52 recombination complex requires ATM and c-Abl". J. Biol. Chem. 274 (18): 12748–52. PMID 10212258. doi:10.1074/jbc.274.18.12748. 
  31. 31,0 31,1 Kishi S, Zhou XZ, Ziv Y, Khoo C, Hill DE, Shiloh Y, Lu KP (August 2001). "Telomeric protein Pin2/TRF1 as an important ATM target in response to double strand DNA breaks". J. Biol. Chem. 276 (31): 29282–91. PMID 11375976. doi:10.1074/jbc.M011534200. 
  32. Shafman T, Khanna KK, Kedar P, Spring K, Kozlov S, Yen T, Hobson K, Gatei M, Zhang N, Watters D, Egerton M, Shiloh Y, Kharbanda S, Kufe D, Lavin MF (May 1997). "Interaction between ATM protein and c-Abl in response to DNA damage". Nature 387 (6632): 520–3. PMID 9168117. doi:10.1038/387520a0. 
  33. 33,0 33,1 33,2 33,3 33,4 33,5 33,6 Kim ST, Lim DS, Canman CE, Kastan MB (Dec 1999). "Substrate specificities and identification of putative substrates of ATM kinase family members". J. Biol. Chem. 274 (53): 37538–43. PMID 10608806. doi:10.1074/jbc.274.53.37538. 
  34. 34,0 34,1 34,2 34,3 Wang Y, Cortez D, Yazdi P, Neff N, Elledge SJ, Qin J (April 2000). "BASC, a super complex of BRCA1-associated proteins involved in the recognition and repair of aberrant DNA structures". Genes Dev. 14 (8): 927–39. PMC 316544. PMID 10783165. doi:10.1101/gad.14.8.927. 
  35. Gatei M, Scott SP, Filippovitch I, Soronika N, Lavin MF, Weber B, Khanna KK (June 2000). "Role for ATM in DNA damage-induced phosphorylation of BRCA1". Cancer Res. 60 (12): 3299–304. PMID 10866324. 
  36. Cortez D, Wang Y, Qin J, Elledge SJ (November 1999). "Requirement of ATM-dependent phosphorylation of brca1 in the DNA damage response to double-strand breaks". Science 286 (5442): 1162–6. PMID 10550055. doi:10.1126/science.286.5442.1162. 
  37. Tibbetts RS, Cortez D, Brumbaugh KM, Scully R, Livingston D, Elledge SJ, Abraham RT (Dec 2000). "Functional interactions between BRCA1 and the checkpoint kinase ATR during genotoxic stress". Genes Dev. 14 (23): 2989–3002. PMC 317107. PMID 11114888. doi:10.1101/gad.851000. 
  38. Gatei M, Zhou BB, Hobson K, Scott S, Young D, Khanna KK (May 2001). "Ataxia telangiectasia mutated (ATM) kinase and ATM and Rad3 related kinase mediate phosphorylation of Brca1 at distinct and overlapping sites. In vivo assessment using phospho-specific antibodies". J. Biol. Chem. 276 (20): 17276–80. PMID 11278964. doi:10.1074/jbc.M011681200. 
  39. Beamish H, Kedar P, Kaneko H, Chen P, Fukao T, Peng C, Beresten S, Gueven N, Purdie D, Lees-Miller S, Ellis N, Kondo N, Lavin MF (August 2002). "Functional link between BLM defective in Bloom's syndrome and the ataxia-telangiectasia-mutated protein, ATM". J. Biol. Chem. 277 (34): 30515–23. PMID 12034743. doi:10.1074/jbc.M203801200. 
  40. Suzuki K, Kodama S, Watanabe M (September 1999). "Recruitment of ATM protein to double strand DNA irradiated with ionizing radiation". J. Biol. Chem. 274 (36): 25571–5. PMID 10464290. doi:10.1074/jbc.274.36.25571. 
  41. Taniguchi T, Garcia-Higuera I, Xu B, Andreassen PR, Gregory RC, Kim ST, Lane WS, Kastan MB, D'Andrea AD (May 2002). "Convergence of the fanconi anemia and ataxia telangiectasia signaling pathways". Cell 109 (4): 459–72. PMID 12086603. doi:10.1016/s0092-8674(02)00747-x. 
  42. Reuter TY, Medhurst AL, Waisfisz Q, Zhi Y, Herterich S, Hoehn H, Gross HJ, Joenje H, Hoatlin ME, Mathew CG, Huber PA (October 2003). "Yeast two-hybrid screens imply involvement of Fanconi anemia proteins in transcription regulation, cell signaling, oxidative metabolism, and cellular transport". Exp. Cell Res. 289 (2): 211–21. PMID 14499622. doi:10.1016/s0014-4827(03)00261-1. 
  43. Kang J, Ferguson D, Song H, Bassing C, Eckersdorff M, Alt FW, Xu Y (January 2005). "Functional interaction of H2AX, NBS1, and p53 in ATM-dependent DNA damage responses and tumor suppression". Mol. Cell. Biol. 25 (2): 661–70. PMC 543410. PMID 15632067. doi:10.1128/MCB.25.2.661-670.2005. 
  44. Fabbro M, Savage K, Hobson K, Deans AJ, Powell SN, McArthur GA, Khanna KK (July 2004). "BRCA1-BARD1 complexes are required for p53Ser-15 phosphorylation and a G1/S arrest following ionizing radiation-induced DNA damage". J. Biol. Chem. 279 (30): 31251–8. PMID 15159397. doi:10.1074/jbc.M405372200. 
  45. Khanna KK, Keating KE, Kozlov S, Scott S, Gatei M, Hobson K, Taya Y, Gabrielli B, Chan D, Lees-Miller SP, Lavin MF (Dec 1998). "ATM associates with and phosphorylates p53: mapping the region of interaction". Nat. Genet. 20 (4): 398–400. PMID 9843217. doi:10.1038/3882. 
  46. Westphal CH, Schmaltz C, Rowan S, Elson A, Fisher DE, Leder P (May 1997). "Genetic interactions between atm and p53 influence cellular proliferation and irradiation-induced cell cycle checkpoints". Cancer Res. 57 (9): 1664–7. PMID 9135004. 
  47. Bao S, Tibbetts RS, Brumbaugh KM, Fang Y, Richardson DA, Ali A, Chen SM, Abraham RT, Wang XF (June 2001). "ATR/ATM-mediated phosphorylation of human Rad17 is required for genotoxic stress responses". Nature 411 (6840): 969–74. PMID 11418864. doi:10.1038/35082110. 
  48. Li S, Ting NS, Zheng L, Chen PL, Ziv Y, Shiloh Y, Lee EY, Lee WH (July 2000). "Functional link of BRCA1 and ataxia telangiectasia gene product in DNA damage response". Nature 406 (6792): 210–5. PMID 10910365. doi:10.1038/35018134. 
  49. Long X, Lin Y, Ortiz-Vega S, Yonezawa K, Avruch J (April 2005). "Rheb binds and regulates the mTOR kinase". Curr. Biol. 15 (8): 702–13. PMID 15854902. doi:10.1016/j.cub.2005.02.053. 
  50. Chang L, Zhou B, Hu S, Guo R, Liu X, Jones SN, Yen Y (November 2008). "ATM-mediated serine 72 phosphorylation stabilizes ribonucleotide reductase small subunit p53R2 protein against MDM2 to DNA damage". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105 (47): 18519–24. PMC 2587585. PMID 19015526. doi:10.1073/pnas.0803313105. 
  51. Kim ST, Xu B, Kastan MB (March 2002). "Involvement of the cohesin protein, Smc1, in Atm-dependent and independent responses to DNA damage". Genes Dev. 16 (5): 560–70. PMC 155347. PMID 11877376. doi:10.1101/gad.970602. 
  52. Fernandez-Capetillo O, Chen HT, Celeste A, Ward I, Romanienko PJ, Morales JC, Naka K, Xia Z, Camerini-Otero RD, Motoyama N, Carpenter PB, Bonner WM, Chen J, Nussenzweig A (Dec 2002). "DNA damage-induced G2-M checkpoint activation by histone H2AX and 53BP1". Nat. Cell Biol. 4 (12): 993–7. PMID 12447390. doi:10.1038/ncb884. 
  53. Ward IM, Minn K, Jorda KG, Chen J (May 2003). "Accumulation of checkpoint protein 53BP1 at DNA breaks involves its binding to phosphorylated histone H2AX". J. Biol. Chem. 278 (22): 19579–82. PMID 12697768. doi:10.1074/jbc.C300117200. 

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Outros artigos[editar | editar a fonte]

Bibliografía[editar | editar a fonte]

  • Giaccia AJ, Kastan MB (1998). "The complexity of p53 modulation: emerging patterns from divergent signals". Genes Dev. 12 (19): 2973–83. PMID 9765199. doi:10.1101/gad.12.19.2973. 
  • Jef Akst (2015). "Another Telomere-Regulating Enzyme Found". The Scientist (November 12). 
  • Kastan MB, Lim DS (2001). "The many substrates and functions of ATM". Nature Reviews Molecular Cell Biology 1 (3): 179–86. PMID 11252893. doi:10.1038/35043058. 
  • Shiloh Y (2002). "ATM: from phenotype to functional genomics--and back". Ernst Schering Res. Found. Workshop (36): 51–70. PMID 11859564. 
  • Redon C, Pilch D, Rogakou E, Sedelnikova O, Newrock K, Bonner W (2002). "Histone H2A variants H2AX and H2AZ". Current Opinion in Genetics & Development 12 (2): 162–9. PMID 11893489. doi:10.1016/S0959-437X(02)00282-4. 
  • Tang Y (2003). "[ATM and Cancer]". Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi 10 (1): 77–80. PMID 12513844. 
  • Shiloh Y (2003). "ATM and related protein kinases: safeguarding genome integrity". Nature Reviews Cancer 3 (3): 155–68. PMID 12612651. doi:10.1038/nrc1011. 
  • Gumy-Pause F, Wacker P, Sappino AP (2004). "ATM gene and lymphoid malignancies". Leukemia 18 (2): 238–42. PMID 14628072. doi:10.1038/sj.leu.2403221. 
  • Kurz EU, Lees-Miller SP (2005). "DNA damage-induced activation of ATM and ATM-dependent signaling pathways". DNA Repair (Amst.) 3 (8–9): 889–900. PMID 15279774. doi:10.1016/j.dnarep.2004.03.029. 
  • Abraham RT (2005). "The ATM-related kinase, hSMG-1, bridges genome and RNA surveillance pathways". DNA Repair (Amst.) 3 (8–9): 919–25. PMID 15279777. doi:10.1016/j.dnarep.2004.04.003. 
  • Lavin MF, Scott S, Gueven N, Kozlov S, Peng C, Chen P (2005). "Functional consequences of sequence alterations in the ATM gene". DNA Repair (Amst.) 3 (8–9): 1197–205. PMID 15279808. doi:10.1016/j.dnarep.2004.03.011. 
  • Meulmeester E, Pereg Y, Shiloh Y, Jochemsen AG (2006). "ATM-mediated phosphorylations inhibit Mdmx/Mdm2 stabilization by HAUSP in favor of p53 activation". Cell Cycle 4 (9): 1166–70. PMID 16082221. doi:10.4161/cc.4.9.1981. 
  • Ahmed M, Rahman N (2006). "ATM and breast cancer susceptibility". Oncogene 25 (43): 5906–11. PMID 16998505. doi:10.1038/sj.onc.1209873. 

Ligazóns externas[editar | editar a fonte]