Padrón molecular asociado a danos

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
(Redirección desde «Padrón molecular asociado a perigo»)

Os padróns moleculares asociados a danos (DAMPs, do inglés damage-associated molecular patterns),[1] tamén chamados padróns moleculares asociados a perigo, sinais de perigo ou alarminas, son biomoléculas do hóspede que poden iniciar e perpetuar unha resposta inflamatoria non infecciosa. A diferenza deles, os padróns moleculares asociados a patóxeno (PAMPs) inician e perpetúan a resposta inflamatoria inducida por un patóxeno infeccioso.[2] Os DAMPs poden ser proteínas nucleares ou citosólicas, que cando se liberan da célula ou quedan expostas na súa superficie (despois dun dano nos tecidos) móvense desde un ambiente redutor a outro oxidante, o que ten como resultado a súa desnaturalización.[3] Despois dunha necrose (un tipo de morte celular), libérase o ADN da célula do tumor, que pode ser recoñecida como un DAMP.[4]

Historia[editar | editar a fonte]

Dous artigos que apareceron en 1994 serviron para ter un coñecemento máis profundo da reactividade inmunitaria, sinalando a natureza do sistema inmunitario adquirido. O primeiro[5] foi escrito por cururxiáns de transplantes que realizaron un ensaio aleatorizado de dobre cego e controlado por placebo prospectivo. A administración de superóxido dismutase humana recombinante (rh-SOD) en receptores de aloenxertos renais procedentes de cadáveres demostrou que había unha supervivencia do paciente e do enxerto cunha mellora dos eventos de rexeitamento agudos e crónicos. Especularon que o efecto estaba relacionado coa súa acción antioxidante nos danos por isquema inicial/reperfusión do aloenxerto renal, reducindo así a inmunoxenicidade dos aloenxertos e as células estresadas.

O segundo artigo[6] suxería a posibilidade de que o sistema inmune detectaba o "perigo", por medio dunha serie do que agora chamariamos padróns moleculares asociados a danos (DAMPs), traballando en contacto con sinais tanto positivos coma negativos derivados doutros tecidos. Así, estes dous artigos predixeron o sentido moderno do papel dos DAMPs e moléculas redox que se expón aquí, aparentemente importante para a resistencia de plantas e de animais a patóxenos e a resposta ás lesións ou danos celulares. Aínda que moitos inmunólogos se decataran xa antes de que varios "sinais de perigo" podían iniciar as respostas inmnes, os "DAMP" foron descritos primeiramente por Seong e Matzinger en 2004.[1]

Exemplos[editar | editar a fonte]

Os DAMPs varían moito dependendo do tipo de célula (epitelial ou mesenquimal) e os tecidos danados. Entre os DAMPs proteicos están proteínas intracelulares, como as proteínas de shock térmico[7] ou HMGB1[8] (caixa do grupo de alta mobilidade 1), e materiais derivados da matriz extracelular que se xeran despois de danos nos tecidos, como os fragmentos de hialurona.[9] Exemplos de DAMPs non proteicos son o ATP,[10][11] ácido úrico,[12] heparina sulfato e ADN.[4]

HMGB1[editar | editar a fonte]

A caixa do grupo de alta mobilidade (HMGB1, do inglés high-mobility group box 1) é unha proteína segregada sen secuencia líder (LSP) asociada a cromatina prototípica, segregada en particular polas células hematopoéticas por medio dunha vía mediada polos lisosomas.[13] HMGB1 é un importante mediador do shock por endotoxinas[14] e é recoñecida como un DAMP por certas células inmunes, causando unha resposta inflamatoria.[8] Receptores coñecidos de HMGB1 son TLR2, TLR4 e RAGE (receptor para endoprodutos de glicación avanzados).[15] HMGB1 pode inducir a maduración de células dendríticas por regulación á alza de CD80, CD83, CD86 e CD11c, pode inducir a produción doutras citocinas proinflamatorias en células mieloides (como IL-1, TNF-a, IL-6, IL-8),[16] e pode levar a un incremento da expresión de moléculas de adhesión celular (ICAM-1, VCAM-1) en células endoteliais.[17]

ADN e ARN[editar | editar a fonte]

A presenza de ADN noutros sitios distintos do núcleo celular ou a mitocondria percíbese como un DAMP e desencadea respostas mediadas por TLR9 e DAI que impulsan a activación celular e a inmunorreactividade. De xeito similar, o ARN danado e liberado pola exposición dos queratinocitos aos raios UVB activa o TLR3 en queratinocitos intactos. A activación de TLR3 estimula a produción de TNF-alfa e IL-6, que inicia a inflamación cutánea asociada coas queimaduras solares.[18]

Proteínas S100[editar | editar a fonte]

A S100 é unha familia multixénica de proteínas moduladas por calcio implicadas en actividades regulatorias intracelulares e extracellares cunha conexión co cancro e con lesións nos tecidos, especialmente os neuronais.[19][20][21][22][23][15]

Metabolitos de purina[editar | editar a fonte]

Os nucleótidos (por exemplo, o ATP) e nucleósidos (como a adenosina) que chegaron ao espazo extracelular poden servir como sinais de perigo ao sinalizar a través de receptores purinérxicos.[24] O ATP e a adenosina son liberados en altas concentracións despois da alteración catastrófica da célula, como ocorre na morte celular necrótica.[25] O ATP extracelular causa que a desgranulación das células mastoides por sinalización por medio dos receptores P2X7.[26][24][27] Igualmente, a adenosina desencadea a desgranulación a través de receptores P1. O ácido úrico é tamén un sinal de perigo endóxeno liberado por células danadas.[28]

Monosacáridos e polisacáridos[editar | editar a fonte]

A capacidade do sistema inmnitario para recoñecer fragmentos de hialurona é un exemplo de como os DAMPs poden ser carbohidratos.[28]

Dianas clínicas en varios trastornos[editar | editar a fonte]

Teoricamente, a aplicación de terapéuticas nesta área para tratar desordes como artrite, cancro, isquemia-reperfusión, infarto de miocardio e ataque cerebral pode incluír opcións como:

  1. Impedir a liberación de DAMPs (terapias proapoptóticas; platinos; etil piruvato);
  2. Neutralizar ou bloquear os DAMPs extracelularmente (anti-HMGB1; rasburicase; sRAGE etc.);
  3. Bloquear os receptores de DAMPs ou a súa sinalización (antagonistas de pequenas moléculas RAGE; antagonistas de TLR4; anticorpos contra DAMP-R).

Notas[editar | editar a fonte]

  1. ↑ 1,0 1,1 Seong SY, Matzinger P (June 2004). "Hydrophobicity: an ancient damage-associated molecular pattern that initiates innate immune responses". Nature Reviews. Immunology 4 (6): 469–78. PMID 15173835. doi:10.1038/nri1372. 
  2. ↑ Janeway C (September 1989). "Immunogenicity signals 1,2,3 ... and 0". Immunology Today 10 (9): 283–6. PMID 2590379. doi:10.1016/0167-5699(89)90081-9. 
  3. ↑ Rubartelli A, Lotze MT (October 2007). "Inside, outside, upside down: damage-associated molecular-pattern molecules (DAMPs) and redox". Trends in Immunology 28 (10): 429–36. PMID 17845865. doi:10.1016/j.it.2007.08.004. 
  4. ↑ 4,0 4,1 Farkas AM, Kilgore TM, Lotze MT (December 2007). "Detecting DNA: getting and begetting cancer". Current Opinion in Investigational Drugs 8 (12): 981–6. PMID 18058568. 
  5. ↑ Land W, Schneeberger H, Schleibner S, Illner WD, Abendroth D, Rutili G, Arfors KE, Messmer K (January 1994). "The beneficial effect of human recombinant superoxide dismutase on acute and chronic rejection events in recipients of cadaveric renal transplants". Transplantation 57 (2): 211–7. PMID 8310510. doi:10.1097/00007890-199401001-00010. 
  6. ↑ Matzinger P (1994). "Tolerance, danger, and the extended family". Annual Review of Immunology 12: 991–1045. PMID 8011301. doi:10.1146/annurev.iy.12.040194.005015. 
  7. ↑ Panayi GS, Corrigall VM, Henderson B (August 2004). "Stress cytokines: pivotal proteins in immune regulatory networks; Opinion". Current Opinion in Immunology 16 (4): 531–4. PMID 15245751. doi:10.1016/j.coi.2004.05.017. 
  8. ↑ 8,0 8,1 Scaffidi P, Misteli T, Bianchi ME (July 2002). "Release of chromatin protein HMGB1 by necrotic cells triggers inflammation". Nature 418 (6894): 191–5. PMID 12110890. doi:10.1038/nature00858. 
  9. ↑ Scheibner KA, Lutz MA, Boodoo S, Fenton MJ, Powell JD, Horton MR (July 2006). "Hyaluronan fragments act as an endogenous danger signal by engaging TLR2". Journal of Immunology 177 (2): 1272–81. PMID 16818787. doi:10.4049/jimmunol.177.2.1272. 
  10. ↑ Boeynaems JM, Communi D (May 2006). "Modulation of inflammation by extracellular nucleotides". The Journal of Investigative Dermatology 126 (5): 943–4. PMID 16619009. doi:10.1038/sj.jid.5700233. 
  11. ↑ Bours MJ, Swennen EL, Di Virgilio F, Cronstein BN, Dagnelie PC (November 2006). "Adenosine 5'-triphosphate and adenosine as endogenous signaling molecules in immunity and inflammation". Pharmacology & Therapeutics 112 (2): 358–404. PMID 16784779. doi:10.1016/j.pharmthera.2005.04.013. 
  12. ↑ Shi Y, Evans JE, Rock KL (October 2003). "Molecular identification of a danger signal that alerts the immune system to dying cells". Nature 425 (6957): 516–21. Bibcode:2003Natur.425..516S. PMID 14520412. doi:10.1038/nature01991. 
  13. ↑ Gardella S, Andrei C, Ferrera D, Lotti LV, Torrisi MR, Bianchi ME, Rubartelli A (October 2002). "The nuclear protein HMGB1 is secreted by monocytes via a non-classical, vesicle-mediated secretory pathway". EMBO Reports 3 (10): 995–1001. PMC 1307617. PMID 12231511. doi:10.1093/embo-reports/kvf198. 
  14. ↑ Wang H, Bloom O, Zhang M, Vishnubhakat JM, Ombrellino M, Che J, Frazier A, Yang H, Ivanova S, Borovikova L, Manogue KR, Faist E, Abraham E, Andersson J, Andersson U, Molina PE, Abumrad NN, Sama A, Tracey KJ (July 1999). "HMG-1 as a late mediator of endotoxin lethality in mice". Science 285 (5425): 248–51. PMID 10398600. doi:10.1126/science.285.5425.248. 
  15. ↑ 15,0 15,1 Ibrahim ZA, Armour CL, Phipps S, Sukkar MB (December 2013). "RAGE and TLRs: relatives, friends or neighbours?". Molecular Immunology 56 (4): 739–44. PMID 23954397. doi:10.1016/j.molimm.2013.07.008. 
  16. ↑ Lotze MT, Tracey KJ (April 2005). "High-mobility group box 1 protein (HMGB1): nuclear weapon in the immune arsenal". Nature Reviews. Immunology 5 (4): 331–42. PMID 15803152. doi:10.1038/nri1594. 
  17. ↑ Helena Erlandsson Harris, Ulf Andersson. Mini‐review: The nuclear protein HMGB1 as a proinflammatory mediator. European Journal of Immunology. First published: 18 May 2004 [1]
  18. ↑ Bernard JJ, Cowing-Zitron C, Nakatsuji T, Muehleisen B, Muto J, Borkowski AW, Martinez L, Greidinger EL, Yu BD, Gallo RL (August 2012). "Ultraviolet radiation damages self noncoding RNA and is detected by TLR3". Nature Medicine 18 (8): 1286–90. PMC 3812946. PMID 22772463. doi:10.1038/nm.2861. 
  19. ↑ Diederichs S, Bulk E, Steffen B, Ji P, Tickenbrock L, Lang K, Zänker KS, Metzger R, Schneider PM, Gerke V, Thomas M, Berdel WE, Serve H, Müller-Tidow C (August 2004). "S100 family members and trypsinogens are predictors of distant metastasis and survival in early-stage non-small cell lung cancer". Cancer Research 64 (16): 5564–9. PMID 15313892. doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-2004. 
  20. ↑ Emberley ED, Murphy LC, Watson PH (2004). "S100A7 and the progression of breast cancer". Breast Cancer Research 6 (4): 153–9. PMC 468668. PMID 15217486. doi:10.1186/bcr816. 
  21. ↑ Emberley ED, Murphy LC, Watson PH (August 2004). "S100 proteins and their influence on pro-survival pathways in cancer". Biochemistry and Cell Biology 82 (4): 508–15. PMID 15284904. doi:10.1139/o04-052. 
  22. ↑ Lin J, Yang Q, Yan Z, Markowitz J, Wilder PT, Carrier F, Weber DJ (August 2004). "Inhibiting S100B restores p53 levels in primary malignant melanoma cancer cells". The Journal of Biological Chemistry 279 (32): 34071–7. PMID 15178678. doi:10.1074/jbc.M405419200. 
  23. ↑ Marenholz I, Heizmann CW, Fritz G (October 2004). "S100 proteins in mouse and man: from evolution to function and pathology (including an update of the nomenclature)". Biochemical and Biophysical Research Communications 322 (4): 1111–22. PMID 15336958. doi:10.1016/j.bbrc.2004.07.096. 
  24. ↑ 24,0 24,1 Russo MV, McGavern DB (October 2015). "Immune Surveillance of the CNS following Infection and Injury". Trends in Immunology 36 (10): 637–50. PMC 4592776. PMID 26431941. doi:10.1016/j.it.2015.08.002. 
  25. ↑ Zeh HJ, Lotze MT (2005). "Addicted to death: invasive cancer and the immune response to unscheduled cell death". Journal of Immunotherapy 28 (1): 1–9. PMID 15614039. doi:10.1097/00002371-200501000-00001. 
  26. ↑ Kurashima Y, Kiyono H (March 2014). "New era for mucosal mast cells: their roles in inflammation, allergic immune responses and adjuvant development". Experimental & Molecular Medicine 46 (3): e83. PMC 3972796. PMID 24626169. doi:10.1038/emm.2014.7. 
  27. ↑ Kurashima Y, Amiya T, Nochi T, Fujisawa K, Haraguchi T, Iba H, Tsutsui H, Sato S, Nakajima S, Iijima H, Kubo M, Kunisawa J, Kiyono H (2012). "Extracellular ATP mediates mast cell-dependent intestinal inflammation through P2X7 purinoceptors". Nature Communications 3: 1034. Bibcode:2012NatCo...3.1034K. PMC 3658010. PMID 22948816. doi:10.1038/ncomms2023. 
  28. ↑ 28,0 28,1 Maverakis E, Kim K, Shimoda M, Gershwin ME, Patel F, Wilken R, Raychaudhuri S, Ruhaak LR, Lebrilla CB (February 2015). "Glycans in the immune system and The Altered Glycan Theory of Autoimmunity: a critical review". Journal of Autoimmunity 57: 1–13. PMC 4340844. PMID 25578468. doi:10.1016/j.jaut.2014.12.002. 

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Bibliografía[editar | editar a fonte]

Traído desde «https://gl.wikipedia.org/w/index.php?title=Padrón_molecular_asociado_a_danos&oldid=6251801»