Melatonina

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Saltar ata a navegación Saltar á procura
Melatonina.
Número CAS:73-31-4.
Modelo da melatonina.
Nome IUPAC:N-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]
acetamida.[1]

A melatonina, tamén coñecida quimicamente como N-acetil-5-metoxitriptamina,[2][3] é un composto natural con actividade hormonal que se encontra en animais, plantas, e microorganismos.[4][5] Nos animais os niveis circulantes da hormona melatonina varían nun ciclo diario, o que lle permite influír nos ritmos circadianos de diversas funcións biolóxicas.[6]

Moitos dos efectos biolóxicos da melatonina prodúcense por medio da activación do receptor da melatonina,[7] pero outros débense ao seu papel como antioxidante potente,[8] cunha influencia especial na protección do ADN nuclear e mitocondrial.[9]

Nos mamíferos a melatonina sintetízase por unha ruta de catro pasos encimáticos a partir do aminoácido esencial da dieta triptófano, na que se produce serotonina no segundo paso. A melatonina segrégase ao sangue pola glándula pineal do cerebro. Coñécese como "hormona da escuridade" porque se segrega durante a escuridade tanto en animais activos de día coma en animais nocturnos.[10] Ademais de na glándula pineal, tamén a producen varios tipos de células periféricas, como as células da medula ósea,[11][12] linfocitos, e células epiteliais. Xeralmente a concentración de melatonina nestas células é moito maior ca a sanguínea, pero non parece que isto estea regulado polo fotoperíodo.

Aínda que as investigacións realizadas mostraron que cando os polos inxiren plantas ricas en melatonina, como o arroz, a melatonina únese aos receptores de melatonina dos seus cerebros,[13] non se atopou que un determinado tipo de alimentos eleve os niveis sanguíneos de melatonina nos humanos.[14] Nalgúns países, poden venderse sen receita produtos que conteñen melatonina (por exemplo, EEUU), pero noutros é necesaria a prescrición médica.[15]

En plantas[editar | editar a fonte]

A melatonina foi identificado en moitas plantas como Tanacetum parthenium e Hypericum perforatum.[5] Aparecen trazas de melatonina nalgúns alimentos, especialmente nas cereixas (con 0,17-13,46 ng/g).[16] A melatonina encóntrase tamén en bananas, uvas, arroz e cereais, herbas, aceite de oliva, viño e cervexa. Pero non se atopou que os alimentos eleven a melatonina sanguínea nos seres humanos,[14] a diferenza doutros animais.[13] As funcións fisiolóxicas da melatonina nas plantas son a regulación da súa resposta ao fotoperíodo, defensa contra as condicións ambientais duras, e funcionamento como antioxidante. Esta última pode ser a función orixinal da melatonina nos organismos, e as outras foron engadíndose ao longo da evolución.[17]

En animais[editar | editar a fonte]

Moitos animais utilizan a variación na produción de melatonina ao longo do día como un reloxo estacional.[18] Nos animais, incluíndo os humanos,[19] o perfil da síntese e secreción de melatonina está afectado pola duración da noite no verán comparada co inverno. O cambio na duración da secreción serve así como un sinal biolóxico para a organización das funcións estacionais fotopeiódicas dependentes da duración das horas de luz diúrna, como a reprodución, comportamento, crecemento da pelaxe e cor de camuflaxe nos animais estacionais.[19] Nos animais que se reproducen estacionalmente que non teñen longos períodos de xestación e que se emparellan durante os días de máis horas de luz, a melatonina controla a variación estacional na súa fisioloxía sexual, e poden inducirse efectos fisiolóxicos similares pola melatonina exóxena en diversos animais como nalgunhas aves [20] e os hámsteres.[21]

En mamíferos[editar | editar a fonte]

A melatonina prodúcese na glándula pineal, que está fóra da barreira hemato-encefálica, e actúa como unha hormona endócrina liberada no sangue.[22]

A melatonina pode suprimir a libido ao incrementar a secreción de hormona luteinizante (LH) e de hormona estimulante dos folículos (FSH) na adenohipófise ou pituitaria anterior, especialmente en mamíferos que teñen a súa estación de reprodución cando o tempo de luz diúrna é longo. A reprodución destes animais que son reprodutores en días longos é reprimida pola melatonina e, polo contrario, a reprodución dos reprodutores en días curtos é estimulada pola melatonina. Durante a noite, a melatonina regula a leptina, diminuíndo os seus niveis.

A información das horas de luz/escuridade chega aos núcleos supraquiasmáticos a través das células ganglionares fotosensibles da retina, que son células fotorreceptoras intrinsecamente fotosensibles, distintas das que están implicadas na formación das imaxes (conos e bastóns). Estas células representan aproximadamente o 2% das células ganglionares da retina nos humanos e expresan o fotopigmento melanopsina.[23] A melanopsina é unha proteína opsina transmembrana típica co cofactor cis-retinal similar á vitamina A cun pico de adsorción nos 484 nm (luz azul).[24] Esta indicación do fotoperíodo afecta ao ritmo circadiano, e á produción resultante de sinais neurais e endócrinos específicos inducidos pola luz e escuridade que regulan os ritmos circadianos de comportamento e fisiolóxicos. A melatonina segrégase na escuridade tanto nos animais de vida nocturna coma nos de vida diúrna.[10]

En humanos[editar | editar a fonte]

Ritmos circadianos[editar | editar a fonte]

Nos humanos a melatonina prodúcese na glándula pineal [25] situada na parte central do cerebro no teito do mesencéfalo, pero por fóra da barreira hemato-encefálica. Aínda que a melatonina forma parte do sistema que regula os ciclos de sono-vixilia ao causar somnolencia e baixar a temperatura do corpo, é o sistema nervioso central (especificamente os núcleos supraquiasmáticos)[25] o que controla de forma directa os ciclos diarios na maioría dos compoñentes dos sistemas endócrinos e parácrinos [26][27] en lugar da melatonina.

Os niveis de melatonina dos bebés fanse regulares arredor do terceiro mes de vida, e os niveis máis altos mídense entre a medianoite e as 8 da mañá.[28]

Nos humanos o 90% da melatonina elimínase nun só paso polo fígado, e unha pequena cantidade é excretada pola urina,[29] e outra pequena cantidade encóntrase na saliva.

A produción humana de melatonina decrece conforme a persoa envellece.[30] Crese que a medida que os nenos se fan adolescentes, se atrasa o horario nocturno de liberación de melatonina, facendo que o sono chegue máis tarde e sexa menos continuado.[31]

Dependencia da luz[editar | editar a fonte]

A produción de melatonina na glándula pineal é inhibida pola luz e permitida pola escuridade, polo que se chama a "hormona da escuridade". O comezo da súa síntese cada ano denomínase comezo da melatonina de entre lusco e fusco.

Cando se utilizan suplementos de melatonina varias horas antes de durmir, adiántase o reloxo circadiano, favorecendo as ganas de durmir a horas máis temperás e de erguerse máis cedo.[32]

A luz que suprime a produción de melatonina é principalmente a luz azul, de lonxitudes de onda de 460 a 480 nm,[33] incrementándose o efecto ao aumentar a intensidade da luz e a duración da exposición. Ata a época histórica recente, os seres humanos que vivían nos climas temperados estaban expostos a poucas horas de luz (azul) no inverno; e as súas cacharelas nocturnas daban principalmente luz amarela.[34]

Antioxidante[editar | editar a fonte]

Ademais da súa función como sincronizador da actividade biolóxica, a melatonina tamén exerce unha poderosa actividade antioxidante. O descubrimento das propiedades da melatonina como antioxidante fíxose en 1993.[35] En formas de vida menos complexas, esta é a súa única función.[36] A melatonina é un antioxidante que pode cruzar facilmente a membrana plasmática e a barreira hemato-encefálica.[8][37] A melatonina elimina grupos oxidantes como o OH, O2, e NO.[38] A diferenza doutros oxidantes, a melatonina non sofre reciclaxe redox, a capacidade dunha molécula de sufrir repetidamente redución e oxidación. A reciclaxe redox pode permitir a outros antioxidantes (como a vitamina C) actuar como prooxidantes, promovendo en contra do que se podería pensar a formación de radicais libres en certas condicións. Polo contrario, a melatonina, unha vez oxidada, non pode ser reducida ao seu estado inicial porque forma varios produtos finais estables ao reaccionar con radicais libres.[39]

Investigacións recentes indican que o primeiro metabolito da melatonina na vía antioxidante da melatonina pode ser a N(1)-acetil-N(2)-formil-5-metoxiquinuramina (ou AFMK) en vez do composto máis común excretado o 6-hidroximelatonina sulfato. A AFMK é detectable en organismos unicelulares e metazoos. Unha soa molécula de AFMK pode neutralizar unhas 10 moléculas de especies reactivas do osíxeno e nitróxeno, xa que moitos dos produtos de derivados das reaccións son tamén antioxidantes. Esta capacidade de absorber radicais libres téñena tamén ata os metabolitos cuaternarios da melatonina, un proceso denominado "cascada de eliminación de radicais libres". Isto non é así noutros antioxidantes convencionais.[36]

En modelos animais, a melatonina prevén os danos no ADN producidos por algúns carcinóxenos, parando o mecanismo polo cal estes causan cáncer.[40]

Tamén se encontrou que é efectivo na protección contra os danos cerebrais causados polas especies reactivas do osíxeno liberadas en danos cerebrais hipóxicos experimentais en ratas neonatas.[41] Tamén se estudaron os seus efectos antioxidantes na enfermidade de Parkinson, arritmias cardíacas e lonxevidade.[42][43]

Sistema inmunitario[editar | editar a fonte]

Aínda que parece que a melatonin interacciona co sistema inmunitario,[44][45] os detalles de ditas interaccións non están claros.[11][46][47]

A melatonina endóxena nos linfocitos humanos foi relacionada coa produción de interleucina-2 (IL-2) e coa expresión do receptor de IL-2.[48] Isto suxire que a melatonina está implicada na expansión clonal de linfocitos T humanos estimulada por antíxenos. Nos pacientes de artrite reumatoide a produción de melatonina está incrementada comparada coa dos individuos control da mesma idade con boa saúde.[49]

Soños[editar | editar a fonte]

Algunhas persoas que toman suplementos de melatonina informaron dun incremento na viveza dos soños. Doses extremadamente altas de melatonina (50 mg) incrementan sensiblemente a duración do sono REM e os soños tanto en xente con narcolepsia coma en xente normal.[50] Moitas drogas psicoactivas, como o cánnabis e a dietilamida do ácido lisérxico (LSD), incrementan a síntese de melatonina.[50] Suxeriuse que as drogas alucinóxenas indólicas liposolubles emulan a actividade da melatonina no estado de vixilia e que ambos os dous actúan sobre as mesmas áreas do cerebro.[50]

Autismo[editar | editar a fonte]

As persoas con trastorno de espectro autista poden ter niveis de melatonina menores dos normais. Un estudo de 2008 encontrou que os pais non afectados de persoas con trastorno de espectro autista tamén teñen niveis menores de melatonina, e que este déficit está asociado cunha baixa actividade do xene do encima ASMT, que codifica o último encima da ruta de síntese da melatonina.[51]

Moitos pequenos estudos demostraron que de 2 a 10 mg de melatonina poden ser beneficiosos para nenos con trastorno de espectro autista que teñen problemas para empezar a durmir e/ou manterse durmidos. Un pequeno ensaio cruzado aleatorio de 2011 encontrou que a administración de melatonina, comparada co placebo, facía decrecer a latencia do sono (tempo de transición para quedar completamente durmido) e incrementaba o tempo total de sono, pero non tiña ningún efecto sobre o número de veces que espertaban pola noite.[52] Neste momento non existen directrices sobre o uso de melatonina en nenos con trastorno de espectro autista (ver autismo).

Envellecemento[editar | editar a fonte]

Diversas investigacións apoian as propiedades antienvellecemento da melatonina. Nos nenos pequenos acádase o pico de produción de melatonina na noite, e algúns investigadores cren que os picos no nivel de melatonina aparecen máis cedo conforme envellecemos. Isto podería explicar por que os vellos van á cama antes, espertan antes, e teñen máis problemas para durmir ca os nenos.[53]

Algúns estudos encontraron que a melatonina pode funcionar nos ratos vellos como un axente antienvellecemento, que inflúe na expresión de 13 xenes.[54] Outro estudo nos ratos observou que a melatonina podía neutralizar os danos oxidativos e atrasar os procesos neurodexenerativos do envellecemento.[55]

Produción de melanina[editar | editar a fonte]

Xunto coa hormona estimulante dos melanocitos (MSH), a melatonina controla a dispersión da melanina nos melanocitos.[56]

Uso como medicamento[editar | editar a fonte]

Frasco de tabletas de melatonina.

Foron estudados os efectos da melatonina en diversas enfermidades para un potencial tratamento. Entre outras, estudouse no cáncer [57], trastornos inmunitarios, depresións [58], trastornos do sono dos ritmos circadianos [29], Alzheimer [59] e disfuncións sexuais [60].

A hormona melatonina e algúns derivados ou análogos utilízanse para tratar trastornos do sono dos ritmos circadianos e algúns tipos de insomnio.[61][62]

Algúns estudos encontraron que o uso da melatonina pode axudar a sincronizar o reloxo circadiano cos ciclos ambientais e ten efectos beneficiosos para o tratamento de certas formas de insomnio.[63] A liberación prolongada de melatonina tivo bos resultados no tratamento do insomnio en aldultos vellos.[64]

Unha revisión de 2004 encontrou que a melatonina incrementaba significativamente o tempo total de sono en persoas con restrición do sono.[29]

Outros estudos atoparon que para certo tipo de trastornos do sono, a melatonina non é efectiva. Unha revisión de 2006 encontrou que aínda que o uso da melatonina é seguro a curto prazo (tres meses ou menos), "non hai evidencia de que a melatonina sexa efectiva no tratamento de trastornos do sono secundarios ou trastornos do sono acompañados de restrición do sono, como o jet lag e o trastorno por cambio de quenda no traballo. "[65]

Nun estudo de 2005, os investigadores concluíron que aínda que "hai algunhas evidencias que suxiren que a melatonina é efectiva no tratamento da síndrome da fase de sono atrasada, ...hai evidencias que suxiren que a melatonina non é efectiva para o tratamento da maioría dos trastornos do sono primarios cun uso a curto prazo (4 semanas ou menos)." [66]

Efectos secundarios[editar | editar a fonte]

A melatonina parece causar moi poucos efectos secundarios a curto prazo, ata os tres meses, cando persoas con boa saúde toman baixas doses. Unha revisión sistemática [65] de 2006 estudou a eficacia e seguridade da substancia en dous modos de uso: para trastornos do sono que son secundarios a outros diagnósticos, e para trastornos do sono como o jet lag e os cambios de quendas de traballo, que acompañan á restrición do sono.[65] O estudo concluíu que: "Non hai evidencia de que a melatonina sexa efectiva no tratamento de trastornos do sono secundarios que acompañan a restrición de sono, como o jet lag e os trastornos por cambio de quendas de traballo. Hai evidencias de que a melatonina é segura no uso a curto prazo". [65]

Unha análise similar [67] feita polo mesmo equipo un ano antes sobre a eficacia e seguridade da melatonina exóxena no tratamento de trastornos do sono primarios encontrou que: "Hai evidencia que suxire que a melatonina é segura no uso a curto prazo (3 meses ou menos)."

Algúns efectos secundarios que se dan nalgunhas persoas, especialmente a altas doses (~3 mg/día ou máis) poden ser: dor de cabeza, náuseas, somnolencia ao día seguinte ou irritabilidade, flutuacións hormonais, soños vívidos ou pesadelos,[68] redución do fluxo sanguíneo, e hipotermia.

Non se realizaron estudos amplos a longo prazo sobre os efectos secundarios, pero existen casos de informes sobre pacientes que tomaron melatonina durante meses.[69]

A melatonina pode causar somnolencia, e, xa que logo, debe terse coidado ao tomala ao ter que conducir, operar maquinaria etc.

En persoas con trastornos autoinmunes, hai evidencias conflitivas sobre se a suplementación con melatonina pode mellorar ou exacerbar os síntomas debido á inmunomodulación.[70][71]

As persoas que teñan intolerancia ortostática, unha condición cardiovascular que reduce a presión arterial e o fluxo sanguíneo no cerebro cando a persoa está de pé, poden experimentar un empeoramento dos síntomas cando toman suplementos de melatonina, segundo suxire un estudo do Penn State College of Medicine do Milton S. Hershey Medical Center. A melatonina pode exacerbar síntomas ao reducir a actividade nerviosa neste tipo de pacientes.[72]

O uso de derivados da melatonina de glándula pineal de animais ten o risco de poder levar contaminación vírica, pero as formas sintéticas non teñen ese risco.[6][73]

Historia[editar | editar a fonte]

A melatonina está relacionada co mecanismo polo cal algúns anfibios e réptiles cambian a cor da súa pel e, foi estudando ese fenómeno como se descubriu a melatonina.[74][75] Xa en 1917, Carey Pratt McCord e Floyd P. Allen discubriron que alimentando cágados con extractos de glándula pineal de vacas se lles aclaraba a pel ao contraérselles aos seus melanóforos epidérmicos escuros.[14][76] O profesor de dermatoloxía Aaron B. Lerner e os seus colegas da Universidade de Yale, pensando que a substancia podería ser útil para tratar enfermidades da pel, illaron a hormona da urina de rata [77] e déronlle o nome de melatonina en 1958.[78] A mediados da década de 1970 Lynch et al. demostraron [79] que a produción de melatonina mostraba un ritmo circadiano na glándula pineal humana. O descubrimento de que a melatonina é un antioxidante fíxose en 1993.[35] A primeira patente para o seu uso para axudar a durmir foi de Richard Wurtman do MIT en 1995.[80] Aproximadamente ao mesmo tempo, a hormona recibiu moita publicidade como posible tratamento para moitas doenzas.[81][82]

Notas[editar | editar a fonte]

  1. ChemSpider Melatonin Arquivado 21 de xaneiro de 2012 en Wayback Machine.
  2. "Melatonin". Sleepdex. Consultado o 2011-08-17. 
  3. PubChem compound Melatonin
  4. Caniato R, Filippini R, Piovan A, Puricelli L, Borsarini A, Cappelletti EM (2003). "Melatonin in plants". Adv. Exp. Med. Biol. Advances in Experimental Medicine and Biology 527: 593–7. ISBN 978-0-306-47755-3. PMID 15206778. doi:10.1007/978-1-4615-0135-0_68. 
  5. 5,0 5,1 Paredes SD, Korkmaz A, Manchester LC, Tan DX, Reiter RJ (2009). "Phytomelatonin: a review". J. Exp. Bot. 60 (1): 57–69. PMID 19033551. doi:10.1093/jxb/ern284. 
  6. 6,0 6,1 Altun A, Ugur-Altun B (2007). "Melatonin: therapeutic and clinical utilization". Int. J. Clin. Pract. 61 (5): 835–45. PMID 17298593. doi:10.1111/j.1742-1241.2006.01191.x. 
  7. Boutin JA, Audinot V, Ferry G, Delagrange P (2005). "Molecular tools to study melatonin pathways and actions". Trends Pharmacol. Sci. 26 (8): 412–9. PMID 15992934. doi:10.1016/j.tips.2005.06.006. 
  8. 8,0 8,1 Hardeland R (2005). "Antioxidative protection by melatonin: multiplicity of mechanisms from radical detoxification to radical avoidance". Endocrine 27 (2): 119–30. PMID 16217125. doi:10.1385/ENDO:27:2:119. 
  9. Reiter RJ, Acuña-Castroviejo D, Tan DX, Burkhardt S (2001). "Free radical-mediated molecular damage. Mechanisms for the protective actions of melatonin in the central nervous system". Ann. N. Y. Acad. Sci. 939: 200–15. PMID 11462772. doi:10.1111/j.1749-6632.2001.tb03627.x. 
  10. 10,0 10,1 Challet, E. (2007). "Minireview: Entrainment of the Suprachiasmatic Clockwork in Diurnal and Nocturnal Mammals". Endocrinology 148 (12): 5648–55. PMID 17901231. doi:10.1210/en.2007-0804. 
  11. 11,0 11,1 Maestroni GJ (2001). "The immunotherapeutic potential of melatonin". Expert Opin Investig Drugs 10 (3): 467–76. PMID 11227046. doi:10.1517/13543784.10.3.467. 
  12. Conti A, Conconi S, Hertens E, Skwarlo-Sonta K, Markowska M, Maestroni JM (2000). "Evidence for melatonin synthesis in mouse and human bone marrow cells". J. Pineal Res. 28 (4): 193–202. PMID 10831154. doi:10.1034/j.1600-079X.2000.280401.x. 
  13. 13,0 13,1 Hattori A, Migitaka H, Iigo M, Itoh M, Yamamoto K, Ohtani-Kaneko R, Hara M, Suzuki T, Reiter RJ (1995). "Identification of melatonin in plants and its effects on plasma melatonin levels and binding to melatonin receptors in vertebrates". Biochem. Mol. Biol. Int. 35 (3): 627–34. PMID 7773197. 
  14. 14,0 14,1 14,2 Paul M. Coates, Marc R. Blackman, Gordon M. Cragg, Mark Levine, Joel Moss, Jeffrey D. White (2005). CRC Press, ed. Encyclopedia of Dietary Supplements. pp. 457–466. ISBN 0824755049. Consultado o 2009-03-31. 
  15. Ratzburg, Courtney (Undated). "Melatonin: The Myths and Facts". Vanderbilt University. Arquivado dende o orixinal o 12 de decembro de 2007. Consultado o 2007-12-02. 
  16. Burkhardt, Susanne; Tan, Dun Xian; Manchester, Lucien C.; Hardeland, RüDiger; Reiter, Russel J. (2001). "Detection and Quantification of the Antioxidant Melatonin in Montmorency and Balaton Tart Cherries (Prunus cerasus)". Journal of Agricultural and Food Chemistry 49 (10): 4898–902. PMID 11600041. doi:10.1021/jf010321. 
  17. Tan, Dun-Xian; Hardeland, RüDiger; Manchester, Lucien C.; Paredes, Sergio D.; Korkmaz, Ahmet; Sainz, Rosa M.; Mayo, Juan C.; Fuentes-Broto, Lorena; Reiter, Russel J. (2009). "The changing biological roles of melatonin during evolution: from an antioxidant to signals of darkness, sexual selection and fitness". Biological Reviews: 607–23. doi:10.1111/j.1469-185X.2009.00118.x. 
  18. Lincoln, G.; Andersson, H; Loudon, A (2003). "Clock genes in calendar cells as the basis of annual timekeeping in mammals--a unifying hypothesis". Journal of Endocrinology 179 (1): 1–13. PMID 14529560. doi:10.1677/joe.0.1790001. 
  19. 19,0 19,1 Arendt, Josephine; Skene, Debra Jean (2005). "Melatonin as a chronobiotic". Sleep Medicine Reviews 9 (1): 25–39. PMID 15649736. doi:10.1016/j.smrv.2004.05.002. A melatonina exóxena ten efectos agudos indutores do sono e redutores da temperatura durante o 'tempo diúrno biolóxico', e cando se mide adecuadamente (é máis efectivo ao anoitecer e mencer) cambia a fase do reloxo circadiano humano (sono, melatonina endóxena, temperatura corporal basal, cortisol) a unha fase máis temperá (avance de fase) ou máis serodia (atraso de fase). 
  20. Chaturvedi, CM (1984). "Effect of Melatonin on the Adrenl and Gonad of the Common Mynah Acridtheres tristis". Australian Journal of Zoology 32 (6): 803–9. doi:10.1071/ZO9840803. 
  21. Chen, H.J. (1981). "Spontaneous and Melatonin-Induced Testicular Regression in Male Golden Hamsters: Augmented Sensitivity of the Old Male to Melatonin Inhibition". Neuroendocrinology 33 (1): 43–6. PMID 7254478. doi:10.1159/000123198. 
  22. Kaur C, Ling EA (2008). "Antioxidants and neuroprotection in the adult and developing central nervous system". Curr. Med. Chem. 15 (29): 3068–80. PMID 19075654. doi:10.2174/092986708786848640. 
  23. Nayak, S. Kumar; Jegla, T.; Panda, S. (2006). "Role of a novel photopigment, melanopsin, in behavioral adaptation to light". Cellular and Molecular Life Sciences 64 (2): 144–54. PMID 17160354. doi:10.1007/s00018-006-5581-1. 
  24. Roberts, Joan E. (2005). "Update on the Positive Effects of Light in Humans". Photochemistry and Photobiology: 490–2. doi:10.1562/2004-12-02-IR-391. 
  25. 25,0 25,1 Reiter, R. J. Pineal Melatonin: Cell Biology of Its Synthesis and of Its Physiological Interactions Endocr. Rev. 1991, 12, 151-180.
  26. Richardson, GS (2005). "The human circadian system in normal and disordered sleep". The Journal of clinical psychiatry. 66 Suppl 9: 3–9; quiz 42–3. PMID 16336035. 
  27. Perreau-Lenz, StéPhanie; Pévet, Paul; Buijs, Ruud M.; Kalsbeek, Andries (2004). "The Biological Clock: The Bodyguard of Temporal Homeostasis". Chronobiology International 21 (1): 1–25. PMID 15129821. doi:10.1081/CBI-120027984. 
  28. Ardura, Julio; Gutierrez, Regina; Andres, Jesus; Agapito, Teresa (2003). "Emergence and Evolution of the Circadian Rhythm of Melatonin in Children". Hormone Research 59 (2): 66–72. PMID 12589109. doi:10.1159/000068571. 
  29. 29,0 29,1 29,2 Buscemi, N. et al. (2004). "Melatonin for Treatment of Sleep Disorders. Summary, Evidence Report/Technology Assessment: Number 108" (Review). U.S. Department of Health & Human Services, Agency for Healthcare Research and Quality. http://www.ahrq.gov/clinic/epcsums/melatsum.htm. Retrieved 2010-05-25.
  30. Sack, RL; Lewy, AJ; Erb, DL; Vollmer, WM; Singer, CM (1986). "Human melatonin production decreases with age". Journal of pineal research 3 (4): 379–88. PMID 3783419. doi:10.1111/j.1600-079X.1986.tb00760.x. 
  31. Gavin, Mary L.; Scavina, Mena T. (2009). "Why Aren't Teens Getting Enough Sleep?". How Much Sleep Do I Need?. 
  32. A. Wirz-Justice, F. Benedetti, M. Terman (2009). Karger, ed. Chronotherapeutics for Affective Disorders: A Clinician’s Manual for Light and Wake Therapy. Basel. p. 71. ISBN 978-3-8055-9120-1. 
  33. Brainard, GC; Hanifin, JP; Greeson, JM; Byrne, B; Glickman, G; Gerner, E; Rollag, MD (2001). "Action spectrum for melatonin regulation in humans: evidence for a novel circadian photoreceptor". The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience 21 (16): 6405–12. PMID 11487664. 
  34. Kayumov, L. (2005). "Blocking Low-Wavelength Light Prevents Nocturnal Melatonin Suppression with No Adverse Effect on Performance during Simulated Shift Work". Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 90 (5): 2755–61. doi:10.1210/jc.2004-2062. 
  35. 35,0 35,1 Tan, D. X.; Chen, L. D.; Poeggeler, B.; Manchester, L. C.; Reiter, R. J. (1993). "Melatonin: a potent, endogenous hydroxyl radical scavenger". Endocrine J 1: 57–60. 
  36. 36,0 36,1 Tan, Dun-Xian; Manchester, Lucien C.; Terron, Maria P.; Flores, Luis J.; Reiter, Russel J. (2007). "One molecule, many derivatives: A never-ending interaction of melatonin with reactive oxygen and nitrogen species?". Journal of Pineal Research 42 (1): 28–42. PMID 17198536. doi:10.1111/j.1600-079X.2006.00407.x. 
  37. Reiter RJ, Manchester LC, Tan DX (2010). "Neurotoxins: free radical mechanisms and melatonin protection". Curr Neuropharmacol 8 (3): 194–210. PMC 3001213. PMID 21358970. doi:10.2174/157015910792246236. 
  38. Poeggeler, Burkhard; Saarela, Seppo; Reiter, Russel J.; Tan, DUN-Xian; Chen, LI-DUN; Manchester, Lucien C.; Barlow-Walden, Lornell R. (2006). "Melatonin-A Highly Potent Endogenous Radical Scavenger and Electron Donor: New Aspects of the Oxidation Chemistry of this Indole Accessed in vitroa". Annals of the New York Academy of Sciences 738: 419–20. PMID 7832450. doi:10.1111/j.1749-6632.1994.tb21831.x. 
  39. Tan, Dun-Xian; Manchester, Lucien C.; Reiter, Russel J.; Qi, Wen-Bo; Karbownik, Malgorzata; Calvo, Juan R. (2000). "Significance of Melatonin in Antioxidative Defense System: Reactions and Products". Neurosignals 9 (3–4): 137–59. PMID 10899700. doi:10.1159/000014635. 
  40. Karbownik, M; Reiter, Russel J.; Cabrera, Javier; Garcia, Joaquin J. (2001). "Comparison of the protective effect of melatonin with other antioxidants in the hamster kidney model of estradiol-induced DNA damage". Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis 474: 87–92. doi:10.1016/S0027-5107(00)00164-0. 
  41. Tutunculer, Filiz; Eskiocak, Sevgi; Basaran, Umit Nusret; Ekuklu, Galip; Ayvaz, Suleyman; Vatansever, Ulfet (2005). "The protective role of melatonin in experimental hypoxic brain damage". Pediatrics International 47 (4): 434–9. PMID 16091083. doi:10.1111/j.1442-200x.2005.02085.x. 
  42. Anisimov, V; Alimova, IN; Baturin, DA; Popovich, IG; Zabezhinski, MA; Rosenfeld, SV; Manton, KG; Semenchenko, AV; Yashin, AI (2003). "Dose-dependent effect of melatonin on life span and spontaneous tumor incidence in female SHR mice". Experimental Gerontology 38 (4): 449–61. PMID 12670632. doi:10.1016/S0531-5565(02)00240-1. 
  43. Oaknin-Bendahan, Sol; Anis, Yossi; Nir, Isaac; Zisapel, Nava (1995). "Effects of long-term administration of melatonin and a putative antagonist on the ageing rat". NeuroReport 6 (5): 785–8. PMID 7605949. doi:10.1097/00001756-199503270-00020. 
  44. Carrillo-Vico, Antonio; Guerrero, Juan M.; Lardone, Patricia J.; Reiter, Russel J. (2005). "A review of the multiple actions of melatonin on the immune system". Endocrine 27 (2): 189–200. PMID 16217132. doi:10.1385/ENDO:27:2:189. 
  45. Arushanian, EB; Beĭer, EV (2002). "Immunotropic properties of pineal melatonin". Eksperimental'naia i klinicheskaia farmakologiia 65 (5): 73–80. PMID 12596522. 
  46. Carrillo-Vico, A; Reiter, RJ; Lardone, PJ; Herrera, JL; Fernández-Montesinos, R; Guerrero, JM; Pozo, D (2006 May). "The modulatory role of melatonin on immune responsiveness". Current opinion in investigational drugs 7 (5): 423–31. PMID 16729718. 
  47. Maestroni, GJ (1999). "Therapeutic potential of melatonin in immunodeficiency states, viral diseases, and cancer". Adv Exp Med Biol. 467: 217–26. ISSN 0065-2598. PMID 10721059. 
  48. Carrillo-Vico, A. (2004). "Human lymphocyte-synthesized melatonin is involved in the regulation of the interleukin-2/interleukin-2 receptor system". Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 90 (2): 992–1000. doi:10.1210/jc.2004-1429. 
  49. Cutolo, M; Maestroni, GJ (2005). "The melatonin-cytokine connection in rheumatoid arthritis". Annals of the Rheumatic Diseases 64 (8): 1109–11. PMC 1755599. PMID 16014678. doi:10.1136/ard.2005.038588. 
  50. 50,0 50,1 50,2 Alan Lewis (1999). McGraw-Hill, ed. Melatonin and the Biological Clock. p. 23. ISBN 0-87983-734-9. 
  51. Melke, J; Goubran Botros, H; Chaste, P; Betancur, C; Nygren, G; Anckarsäter, H; Rastam, M; Ståhlberg, O; Gillberg, I C (2007). "Abnormal melatonin synthesis in autism spectrum disorders". Molecular Psychiatry 13 (1): 90–8. PMC 2199264. PMID 17505466. doi:10.1038/sj.mp.4002016. 
  52. Wright, Barry; Sims, David; Smart, Siobhan; Alwazeer, Ahmed; Alderson-Day, Ben; Allgar, Victoria; Whitton, Clare; Tomlinson, Heather; Bennett, Sophie (2010). "Melatonin Versus Placebo in Children with Autism Spectrum Conditions and Severe Sleep Problems Not Amenable to Behaviour Management Strategies: A Randomised Controlled Crossover Trial". Journal of Autism and Developmental Disorders 41 (2): 175–84. PMID 20535539. doi:10.1007/s10803-010-1036-5. 
  53. University of Maryland Medical Center. “Melatonin.” 2011. http://www.umm.edu/altmed/articles/melatonin-000315.htm
  54. Sharman, Edward H.; Sharman, Kaizhi G.; Ge, Yuan-Wen; Lahiri, Debomoy K.; Bondy, Stephen C. (2004). "Age-related changes in murine CNS mRNA gene expression are modulated by dietary melatonin". Journal of Pineal Research 36 (3): 165–70. PMID 15009506. doi:10.1046/j.1600-079X.2003.00112.x. 
  55. Acuna-Castroviejo, Dario; Martin, Miguel; MacIas, Manuel; Escames, Germaine; Leon, Josefa; Khaldy, Huda; Reiter, Russel J. (2001). "Melatonin, mitochondria, and cellular bioenergetics". Journal of Pineal Research 30 (2): 65–74. PMID 11270481. doi:10.1034/j.1600-079X.2001.300201.x. Resumo divulgativoScience Daily (April 24, 2007). 
  56. OxfordUniversity. "A Dictionary of Science: Fifth Edition". Oxford University Press, p.513
  57. Mills E, Wu P, Seely D, Guyatt G (November 2005). "Melatonin in the treatment of cancer: a systematic review of randomized controlled trials and meta-analysis". J. Pineal Res. 39 (4): 360–6. doi:10.1111/j.1600-079X.2005.00258.x. PMID 16207291.
  58. "Properly Timed Light, Melatonin Lift Winter Depression By Syncing Rhythms". National Institute of Mental Health. 2006-05-01. http://www.nimh.nih.gov/science-news/2006/properly-timed-light-melatonin-lift-winter-depression-by-syncing-rhythms.shtml. Retrieved 2011-08-17.
  59. Pappolla MA, Sos M, Omar RA, Bick RJ, Hickson-Bick DL, Reiter RJ, Efthimiopoulos S, Robakis NK (March 1997). "Melatonin prevents death of neuroblastoma cells exposed to the Alzheimer amyloid peptide". J. Neurosci. 17 (5): 1683–90. PMID 9030627.
  60. Bellipanni G, DI Marzo F, Blasi F, Di Marzo A (December 2005). "Effects of melatonin in perimenopausal and menopausal women: our personal experience". Ann. N. Y. Acad. Sci. 1057: 393–402. doi:10.1196/annals.1356.030. PMID 16399909.
  61. Srinivasan, V.; Pandi-Perumal, SR.; Trahkt, I.; Spence, DW.; Poeggeler, B.; Hardeland, R.; Cardinali, DP. (2009). "Melatonin and melatonergic drugs on sleep: possible mechanisms of action.". Int J Neurosci 119 (6): 821–46. PMID 19326288. doi:10.1080/00207450802328607. 
  62. Fornaro, M.; Prestia, D.; Colicchio, S.; Perugi, G. (2010). "A systematic, updated review on the antidepressant agomelatine focusing on its melatonergic modulation.". Curr Neuropharmacol 8 (3): 287–304. PMID 21358978. doi:10.2174/157015910792246227. 
  63. Turek, F; Gillette, M (2004). "Melatonin, sleep, and circadian rhythms: rationale for development of specific melatonin agonists". Sleep Medicine 5 (6): 523–32. PMID 15511698. doi:10.1016/j.sleep.2004.07.009. 
  64. Wade, Alan G; Ford, Ian; Crawford, Gordon; McMahon, Alex D; Nir, Tali; Laudon, Moshe; Zisapel, Nava (2007). "Efficacy of prolonged release melatonin in insomnia patients aged 55–80 years: quality of sleep and next-day alertness outcomes". Current Medical Research and Opinion 23 (10): 2597–605. PMID 17875243. doi:10.1185/030079907X233098. 
  65. 65,0 65,1 65,2 65,3 Buscemi, N.; Vandermeer, B; Hooton, N; Pandya, R; Tjosvold, L; Hartling, L; Vohra, S; Klassen, TP; Baker, G (2006). "Efficacy and safety of exogenous melatonin for secondary sleep disorders and sleep disorders accompanying sleep restriction: meta-analysis". BMJ 332 (7538): 385–93. PMC 1370968. PMID 16473858. doi:10.1136/bmj.38731.532766.F6. 
  66. Buscemi, Nina; Vandermeer, Ben; Hooton, Nicola; Pandya, Rena; Tjosvold, Lisa; Hartling, Lisa; Baker, Glen; Klassen, Terry P.; Vohra, Sunita (2005). "The Efficacy and Safety of Exogenous Melatonin for Primary Sleep Disorders. A Meta-Analysis". Journal of General Internal Medicine 20 (12): 1151–8. PMC 1490287. PMID 16423108. doi:10.1111/j.1525-1497.2005.0243.x. 
  67. Buscemi N, Vandermeer B, Hooton N, Pandya R, Tjosvold L, Hartling L, Baker G, Klassen TP, Vohra S (2005). "The efficacy and safety of exogenous melatonin for primary sleep disorders. A meta-analysis". J Gen Intern Med 20 (12): 1151–8. PMC 1490287. PMID 16423108. doi:10.1111/j.1525-1497.2005.0243.x. 
  68. Brent Bauer, M.D. "Melatonin side effects: What are the risks?". Mayo Clinic. Consultado o 2011-08-17. 
  69. Sack RL, Brandes RW, Kendall AR, Lewy AJ (2000). "Entrainment of free-running circadian rhythms by melatonin in blind people". N. Engl. J. Med. 343 (15): 1070–7. PMID 11027741. doi:10.1056/NEJM200010123431503. 
  70. Morera, AL; Henry, M; De La Varga, M (2001). "Safety in melatonin use". Actas espanolas de psiquiatria 29 (5): 334–7. PMID 11602091. 
  71. Terry PD, Villinger F, Bubenik GA, Sitaraman SV (2009). "Melatonin and ulcerative colitis: evidence, biological mechanisms, and future research". Inflamm. Bowel Dis. 15 (1): 134–40. PMID 18626968. doi:10.1002/ibd.20527. 
  72. "Study Shows Melatonin Supplements May Make Standing A Hazard For The Cardiovascular-Challenged" (DOC) (Press release). Penn State College of Medicine, Milton S. Hershey Medical Center. September 2003. http://www.hmc.psu.edu/news/pr/2003/sept/Ray_melatonin.doc. Retrieved 2006-07-21. (MS Word Format) [1]
  73. "Melatonin". Drugs.com. Consultado o 2011-08-17. 
  74. Filadelfi, Ana Maria Caliman; Castrucci, Ana Maria de Lauro (1996). "Comparative aspects of the pineal/melatonin system of poikilothermic vertebrates". Journal of Pineal Research 20 (4): 175–86. PMID 8836950. doi:10.1111/j.1600-079X.1996.tb00256.x. 
  75. Sugden, David; Davidson, Kathryn; Hough, Kate A.; Teh, Muy-Teck (2004). "Melatonin, Melatonin Receptors and Melanophores: A Moving Story". Pigment Cell Research 17 (5): 454–60. PMID 15357831. doi:10.1111/j.1600-0749.2004.00185.x. 
  76. McCord CP, Allen FP (January 1917). "Evidences associating pineal gland function with alterations in pigmentation". J Exptl Zool 23 (1): 206–224. 
  77. Yu, H. Melatonin: Biosynthesis, Physiological Effects, and Clinical Applications; 1992; , pp 550.
  78. Lerner, AB; Case, JD; Takahashi, Y (1960). "Isolation of melatonin and 5-methoxyindole-3-acetic acid from bovine pineal glands". The Journal of biological chemistry 235: 1992–7. PMID 14415935. 
  79. Lynch, H.; Wurtman, R.; Moskowitz, M.; Archer, M.; Ho, M. (1975). "Daily rhythm in human urinary melatonin". Science 187 (4172): 169–71. PMID 1167425. doi:10.1126/science.1167425. 
  80. Methods of inducing sleep using melatonin: US Patent # 5449683 Arquivado 04 de febreiro de 2018 en Wayback Machine. retrieved 8 January 2012
  81. Arendt, J. (2005). "Melatonin: Characteristics, Concerns, and Prospects". Journal of Biological Rhythms 20 (4): 291–303. PMID 16077149. doi:10.1177/0748730405277492. Hai poucas evidencias de toxicidade a curto prazo ou de efectos indesexados en humanos. A extraordinaria publicidade dos milagreiros poderes da melatonina do recente pasado prexudicou á aceptación dos seus verdadeiros beneficios. 
  82. Arendt, Josephine (2000). "Melatonin, Circadian Rhythms, and Sleep". New England Journal of Medicine 343 (15): 1114–6. PMID 11027748. doi:10.1056/NEJM200010123431510. 

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Bibliografía[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas[editar | editar a fonte]