Inmunoxenicidade
A inmunoxenicidade é a capacidade que ten unha substancia allea ao organismo, como un antíxeno, de provocar unha resposta inmune no corpo humano ou doutro animal. Pode ser algo xerado deliberadamente ou non desexado:
- A inmunoxenicidade xerada deliberadamente (desexada) está relacionada coas vacinas, nas cales unha inxección dun antíxeno (a vacina) provoca unha resposta inmune contra o patóxeno, protexendo o organismo ante futuras exposicións a ese patóxeno. A inmunoxenicidade é un aspecto central no desenvolvemento das vacinas.[1]
- A inmunoxenicidade non desexada dáse nas respostas inmunes dun organismo contra un antíxeno terapéutico. Esta reacción leva á produción no organismo de anticorpos antifármacos, que inactivan os efectos terapéuticos do tratamento e inducen potencialmente efectos adversos.[2]
Predicir o potencial inmunoxénico dunha nova proteína terapéutica é un desafío en bioterapia.[3] Por exemplo, os datos de inmunoxenicidade en países de altos ingresos non sempre son trasladables a países con ingresos baixos ou medios.[4] Outro desafío é considerar como a inmunoxenicidade das vacinas cambia coa idade.[5][6] Por tanto, como afirma a Organización Mundial da Saúde, debería investigarse a inmunoxenicidade en poboacións diana, xa que os tests con animais e os modelos in vitro non poden predicir con precisión a resposta inmune en humanos.[7]
A antixenicidade é a capacidade dunha estrutura química (sexa un antíxeno sexa un hapteno) de unirse especificamente a un grupo de certos elementos que teñen inmunidade adaptativa: receptor de célula T ou anticorpo (ou receptor de célula B). O termo antixenicidade era máis frecuentemente usado no pasado para indicar o que agora se coñece como inmunoxenicidade, e os dous termos adoitan ser aínda usados indistintamente. Porén, falando estritamente, a inmunoxenicidade refírese á capacidade dun antíxeno de inducir unha resposta inmunitaria adaptativa. Deste xeito, un antíxeno podería unirse especificamente a un receptor de célula T ou B, pero non inducir unha resposta inmunitaria adaptativa. Se o antíxeno induce unha resposta, é un "antíxeno inmunoxénico", o que se denomina inmunóxeno.
Potencia inmunoxénica antixénica
[editar | editar a fonte]Moitos lípidos e ácidos nucleicos son moléculas relativamente pequenas e/ou teñen propiedades non inmunoxénicas. En consecuencia, poden necesitar ser conxugadas cun epítopo, como unha proteína ou polisacárido para incrementar a súa potencia inmunoxénica para que poidan provocar unha resposta inmune.[8]
- As proteínas e algúns polisacáridos teñen propiedades inmunoxénicas, o que lles permite inducir respostas inmunitarias humorais.[9]
- As proteínas e algúns lípidos/glicolípidos poden funcionar como inmunóxenos para a inmunidade mediada por células.
- As proteínas son significativamente máis inmonoxénicas que os polisacáridos.[10]
Características do antíxeno
[editar | editar a fonte]A inmunoxenicidade está influenciada por múltiples características dun antíxeno:
- Distancia filoxenética.
- Tamaño molecular : as moléculas que teñen un tamaño maior, particularmente as maiores de 10 kDa, serán máis inmunoxénicas.
- Densidade de epítopo.
- A composición química e heteroxeneidade.
- Estrutura da proteína.
- Polímeros sintéticos.
- D-aminoácidos
- Degradabilidade: capacidade de ser procesado e presentado como péptido MHC ás células T.
Epítopos de célula T
[editar | editar a fonte]O contido en epítopos das células T é un dos factores que contribúe á antixenicidade. Ademais, os epítopos de células T poden causar unha inmunoxenicidade non desexada, incluíndo o desenvolvemento de anticorpos antifármacos. Un determinante clave na inmunoxenicidade dos epítopos de células T é a forza de unión de epítopos de células T ás moléculas do complexo maior de histocompatibilidade (MHC ou HLA). Os epítopos con maiores afinidades de unión é máis probable que sexan presentados na superficie da célula. Debido a que o receptor de célula T recoñece un epítopo específico, só certas células T poden responder a certos péptidos unidos ao MHC na superficie dunha célula.[11]
Cando se administra unha terapia con fármacos proteicos (como encimas, monoclonais, proteínas de substitución) ou vacinas, as células presentadoras de antíxenos, como unha célula B ou célula dendrítica, presentarán estas substancias como péptidos, que as células T poden recoñecer. Isto pode ter como resultado unha inmunoxenicidade non desexada, incluíndo a formación de anticorpos antifármacos e doenzas autoinmunes, como a trombocitopenia autoinmune despois da exposición á trombopoetina recombinante e a aplasia de glóbulos vermellos puros, que estaba asociada cunha formulación particular da eritropoetina (Eprex).[11]
Anticorpos monoclonais
[editar | editar a fonte]
En diversas enfermidades utilízanse anticorpos monoclonais terapéuticos (mAbs), como no cancro e artrite reumatoide.[12] En consecuencia, a alta inmunoxenicidade limitaba a eficacia e foi asociada a graves reaccións á infusión. Aínda que o mecanismo exacto está pouco claro, sospéitase que os anticorpos monoclonais están inducindo reaccións á infusión ao provocaren interaccións anticorpo-antíxeno, como o incremento da formación de anticorpos de inmunoglobulina E (IgE), que poden unirse a mastocitos, que seguidamente sofren desgranulación, causando síntomas similares á alerxia, así como a liberación de citocinas adicionais.[13]
Varias innovacións en enxeñaría xenética tiveron como resultado a redución da inmunoxenicidade (tamén coñecida como desinmunización) dos anticorpos monoclonais. A enxeñaría xenética permitiu xerar anticorpos humanizados e quiméricos ao intercambiar as rexións constantes e complementarias murinas das cadeas de inmunoglobulina coas correspondentes humanas.[14][15] Aínda que isto ás veces reduciu a en ocasións extrema inmunoxenicidade asociada cos anticorpos monocloanis murinos, o obxectivo que se anticipaba de que todos os anticorpos monoclonais completamente humanos non posuísen propiedades inmunoxénicas non desexadas segue sen cumprirse.[16][17]
Métodos de avaliación
[editar | editar a fonte]Cribado in silico
[editar | editar a fonte]O contido de epítopos da célula T, que é un dos factores que contribúe ao risco de inmunoxenicidade, pode agora medirse de forma relativamente precisa usando ferramentas in silico (informáticas). Os algoritmos inmunoinformáticos para identificar os epítopos de células T están agora aplicándose á triaxe de terapéuticas proteicas en categorías de risco alto e baixo. Estas categorías refírense a avaliar e analizar se unha inmunoterapia ou vacina causará inmunoxenicidade non desexada.[18]
Unha aproximación a este asunto é analizar secuencias de proteínas nun marco de péptido nonámero solapante (é dicir, de 9 aminoácidos), cada un dos cales é despois avaliado para ver o seu potencial de unión a cada unha dos seis alelos comúns de HLA de clase I que abranguen o fondo xenético da maioría dos seres humanos de todo o mundo.[11] Calculando a densidade de marcos de alta puntuación dentro dunha proteína, é posible estimar a “puntuación de inmunoxenicidade” conxunta da proteína. Ademais, poden identificarse as subrexións de marcos de puntuación alta densamente empaquetados ou “clusters” de inmunoxenicidade potencial, e as puntuacións dos clusters poden calcularse e compilarse.
Usando esta estratexia, pode calcularse a inmunoxenicidade clínica dunha terapéutica proteica nova. En consecuencia, varias compañías biotecnolóxicas integraron a inmunoxenicidade in silico nos seus procesos preclínicos a medida que desenvolven novos fármacos proteicos.
Notas
[editar | editar a fonte]- ↑ Leroux-Roels, Geert; Bonanni, Paolo; Tantawichien, Terapong; Zepp, Fred (agosto de 2011). "Vaccine development". Perspectives in Vaccinology 1 (1): 115–150. doi:10.1016/j.pervac.2011.05.005.
- ↑ De Groot, Anne S.; Scott, David W. (novembro de 2007). "Immunogenicity of protein therapeutics". Trends in Immunology 28 (11): 482–490. PMID 17964218. doi:10.1016/j.it.2007.07.011.
- ↑ Baker, Matthew; Reynolds, Helen M.; Lumicisi, Brooke; Bryson, Christine J. (outubro de 2010). "Immunogenicity of protein therapeutics: The key causes, consequences and challenges". Self/Nonself 1 (4): 314–322. PMC 3062386. PMID 21487506. doi:10.4161/self.1.4.13904.
- ↑ Lindsey, Benjamin B; Armitage, Edwin P; Kampmann, Beate; de Silva, Thushan I (abril de 2019). "The efficacy, effectiveness, and immunogenicity of influenza vaccines in Africa: a systematic review" (PDF). The Lancet Infectious Diseases 19 (4): e110–e119. PMID 30553695. doi:10.1016/S1473-3099(18)30490-0. hdl:10044/1/65398.
- ↑ Nic Lochlainn, Laura M; de Gier, Brechje; van der Maas, Nicoline; Strebel, Peter M; Goodman, Tracey; van Binnendijk, Rob S; de Melker, Hester E; Hahné, Susan J M (novembro de 2019). "Immunogenicity, effectiveness, and safety of measles vaccination in infants younger than 9 months: a systematic review and meta-analysis". The Lancet Infectious Diseases 19 (11): 1235–1245. PMC 6838664. PMID 31548079. doi:10.1016/S1473-3099(19)30395-0.
- ↑ Samson, Sandrine I.; Leventhal, Phillip S.; Salamand, Camille; Meng, Ya; Seet, Bruce T.; Landolfi, Victoria; Greenberg, David; Hollingsworth, Rosalind (4 de marzo de 2019). "Immunogenicity of high-dose trivalent inactivated influenza vaccine: a systematic review and meta-analysis". Expert Review of Vaccines 18 (3): 295–308. PMID 30689467. doi:10.1080/14760584.2019.1575734.
- ↑ WHO (2014). WHO Expert Committee on Biological Standardization. World Health Organization. ISBN 978-92-4-069262-6. OCLC 888748977.
- ↑ Dowds, C. Marie; Kornell, Sabin-Christin; Blumberg, Richard S.; Zeissig, Sebastian (1 de xaneiro de 2014). "Lipid antigens in immunity". Biological Chemistry 395 (1): 61–81. PMC 4128234. PMID 23999493. doi:10.1515/hsz-2013-0220.
- ↑ {{cite journal |last1=Stephen |first1=Tom Li |last2=Groneck |first2=Laura |last3=Kalka-Moll |first3=Wiltrud Maria |title=The Modulation of Adaptive Immune Responses by Bacterial Zwitterionic Polysaccharides |journal=International Journal of Microbiology |date=2010 |volume=2010 |page=917075 |doi=10.1155/2010/917075 |pmid=21234388 |pmc=3017905
- ↑ Fishman, Jonathan M.; Wiles, Katherine; Wood, Kathryn J. (2015). "The Acquired Immune System Response to Biomaterials, Including Both Naturally Occurring and Synthetic Biomaterials". En Badylak, Stephen F. Host Response to Biomaterials. Academic Press. pp. 151–187. ISBN 978-0-12-800196-7. doi:10.1016/B978-0-12-800196-7.00008-6.
- 1 2 3 Weber, Constanze A.; Mehta, Preema J.; Ardito, Matt; Moise, Lenny; Martin, Bill; De Groot, Anne S. (30 de setembro de 2009). "T cell epitope: Friend or Foe? Immunogenicity of biologics in context". Advanced Drug Delivery Reviews 61 (11): 965–976. PMC 7103283. PMID 19619593. doi:10.1016/j.addr.2009.07.001.
- ↑ Singh, Surjit; Kumar, Nitish K.; Dwiwedi, Pradeep; Charan, Jaykaran; Kaur, Rimplejeet; Sidhu, Preeti; Chugh, Vinay K. (9 de outubro de 2018). "Monoclonal Antibodies: A Review". Current Clinical Pharmacology 13 (2): 85–99. PMID 28799485. doi:10.2174/1574884712666170809124728.
- ↑ Schnyder, Benno; Pichler, Werner J. (2009). "Mechanisms of Drug-Induced Allergy". Mayo Clinic Proceedings 84 (3): 268–272. PMC 2664605. PMID 19252115. doi:10.4065/84.3.268.
- ↑ Doevendans, Erik; Schellekens, Huub (5 de marzo de 2019). "Immunogenicity of Innovative and Biosimilar Monoclonal Antibodies". Antibodies 8 (1): 21. PMC 6640699. PMID 31544827. doi:10.3390/antib8010021.
- ↑ Stryjewska, Agnieszka; Kiepura, Katarzyna; Librowski, Tadeusz; Lochyński, Stanisław (setembro de 2013). "Biotechnology and genetic engineering in the new drug development. Part II. Monoclonal antibodies, modern vaccines and gene therapy". Pharmacological Reports 65 (5): 1086–1101. PMID 24399705. doi:10.1016/s1734-1140(13)71467-1.
- ↑ Lonberg, Nils; Huszar, Dennis (xaneiro de 1995). "Human Antibodies from Transgenic Mice". International Reviews of Immunology 13 (1): 65–93. PMID 7494109. doi:10.3109/08830189509061738.
- ↑ Pecoraro, Valentina; De Santis, Elena; Melegari, Alessandra; Trenti, Tommaso (xuño de 2017). "The impact of immunogenicity of TNFα inhibitors in autoimmune inflammatory disease. A systematic review and meta-analysis". Autoimmunity Reviews 16 (6): 564–575. PMID 28411169. doi:10.1016/j.autrev.2017.04.002.
- ↑ Kuriakose, Anshu; Chirmule, Narendra; Nair, Pradip (2016). "Immunogenicity of Biotherapeutics: Causes and Association with Posttranslational Modifications". Journal of Immunology Research 2016: 1–18. PMC 4942633. PMID 27437405. doi:10.1155/2016/1298473.
Véxase tamén
[editar | editar a fonte]Outros artigos
[editar | editar a fonte]Bibliografía
[editar | editar a fonte]- Immunologists' Toolbox: Immunization. In: Charles Janeway, Paul Travers, Mark Walport, Mark Shlomchik: Immunobiology. The Immune System in Health and Disease. 6th Edition. Garland Science, New York 2004, ISBN 0-8153-4101-6, p. 683–684
- Descotes, Jacques (marzo de 2009). "Immunotoxicity of monoclonal antibodies". mAbs 1 (2): 104–111. PMC 2725414. PMID 20061816. doi:10.4161/mabs.1.2.7909.
- The European Immunogenicity Platform http://www.e-i-p.eu Arquivado 2023-12-06 en Wayback Machine.
- De Groot, Anne S.; Martin, William (maio de 2009). "Reducing risk, improving outcomes: Bioengineering less immunogenic protein therapeutics". Clinical Immunology 131 (2): 189–201. PMID 19269256. doi:10.1016/j.clim.2009.01.009.
- Porcelli, Steven A.; Modlin, Robert L. (abril de 1999). "THE CD1 SYSTEM: Antigen-Presenting Molecules for T Cell Recognition of Lipids and Glycolipids". Annual Review of Immunology 17 (1): 297–329. PMID 10358761. doi:10.1146/annurev.immunol.17.1.297.
- Cruse, Julius M.; Lewis, Robert E. (1998). Atlas of Immunology. Boca Raton: CRC Press. ISBN 978-0849394898.
