Inhibidor da protease (bioloxía)
- Para os medicamentos para tratar infeccións virais ver inhibidor da protease (farmacoloxía).
En bioloxía e bioquímica, os inhibidores da protease, ou antiproteases,[1] son moléculas que na natureza inhiben a función das proteases (encimas que realizan a degradación das proteínas). Moitos inhibidores da protease naturais son proteínas.[2]
En medicina, o termo inhibidor da protease utilízase a miúdo de forma indistinta co termo alfa 1-antitripsina (A1AT, que se abrevia PI, é dicir, inhibidor da protease, por esa razón).[3] A A1AT é efectivamente un inhibidor da protease que adoita estar implicado en casos de doenzas, concretamente na deficiencia de alfa-1 antitripsina.
Clasificación
[editar | editar a fonte]Os inhibidores da protease poden clasificarse polo tipo de protease que inhiben ou polo seu mecanismo de acción. En 2004 Rawlings e colegas introduciron unha clasiicación de inhibidores da protease baseada nas semellanzas detectables a nivel de secuencia de aminoácidos.[4] Esta clasificación identificaba inicialmente 48 familias de inhibidores que se podían agrupar en 26 superfamilias (ou clans) relacionadas pola súa estrutura. De acordo coa base de datos MEROPS existen 81 familias de inhibidores. Estas familias denomínanse cun I (i de inhibidor) seguido dun número, por exemplo, a familia I14 comprende os inhibidores similares á hirudina.
Por protease
[editar | editar a fonte]As clases de proteases son:
Por mecanismo
[editar | editar a fonte]As clases de mecanismo de acción inhibidor son:
Familias
[editar | editar a fonte]Inhibidor I4
[editar | editar a fonte]Esta é unha familia de inhibidores suicidas de proteases chamadas serpinas. Contén inhibidores de múltiples familias de cisteína proteases e serina proteases. O seu mecanismo de acción depende de sufrir un gran cambio conformacional que inactiva a tríade catalítica da súa diana.
Inhibidor I9
[editar | editar a fonte]| Inhibidor de peptidase I9 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Prosegmento (77 residuos) de subtilisina bpn' en complexo cun mutante da subtilisina subtilisina bpn' (266 residuos). pH do cristal 4,6. Tempertura de cristalización 20 °C. Tempertura de difracción -160 °C. | |||||||||
| Identificadores | |||||||||
| Símbolo | Inhibitor_I9 | ||||||||
| Pfam | PF05922 | ||||||||
| InterPro | IPR010259 | ||||||||
| MEROPS | I9 | ||||||||
| SCOPe | 1gns / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
Os inibidores do propéptido proteinase (ás veces denominados péptidos de activación) son responsables da modulación do pregamento de proteínas e da actividade do proencima peptidase ou cimóxeno. O prosegmento atraca no encima, protexe o sitio de unión do substrato, promovendo así a inhibición do encima. Varios deses propéptidos teñen unha topoloxía similar, a pesar de que a miúdo a identidade de secuencias é baixa.[5][6] A rexión propéptido ten un pregamento antiparalelo-alfa/antiparalelo-beta en sándwich aberto, con dúas hélices alfa e catro febras beta cunha topoloxía (beta/alfa/beta)x2. O inhibidor da peptidase I9 contén o dominio propéptido no N-terminal das peptidases que pertencen á familia S8A de MEROPS, a das subtilisinas. O propéptido é eliminado por corte proteolítico, o cal activa o encima.
Inhibidor I10
[editar | editar a fonte]| Inhibidores da serina endopeptidase | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Estrutura en solución da marinostatina, un inhibidor da protease que contén dous enlaces éster. | |||||||||
| Identificadores | |||||||||
| Símbolo | Inhibitor_I10 | ||||||||
| Pfam | PF12559 | ||||||||
| InterPro | IPR022217 | ||||||||
| |||||||||
Esta familia inclúe as microviridinas e as marinostatinas. É probable que en ambos os casos o C-terminal sexa o que se converte no inhibidor activo despois de modificacións postraducionais do prepéptido de lonxitude completa. Son os enlaces éster dentro da rexión clave de 12 residuos os que circularizan a molécula dándolle a súa conformación inhibitoria.
Inhibidor I24
[editar | editar a fonte]| Inhibidor da peptidase PinA | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identificadores | |||||||||
| Símbolo | Inhibitor_I24 | ||||||||
| Pfam | PF10465 | ||||||||
| InterPro | IPR019506 | ||||||||
| MEROPS | I24 | ||||||||
| |||||||||
Esta familia inclúe PinA, que inhibe a endopeptidase La. Únese ao homotetrámero La, pero non interfire co sitio de unión do ATP ou o sitio activo de La.
Inhibidor I29
[editar | editar a fonte]| Dominio inhibidor do propéptido catepsina (I29) | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Estrutura cristalina dunha proforma da cisteína protease | |||||||||
| Identificadores | |||||||||
| Símbolo | Inhibitor_I29 | ||||||||
| Pfam | PF08246 | ||||||||
| InterPro | IPR013201 | ||||||||
| |||||||||
O dominio inhibitor I29, que pertence á familia I29 de inhibidores da peptidase de MEROPS, atópase no N-terminal de diversos precursores de peptidases que pertencen á subfamilia C1A de peptidases de MEROPS; entre eles están a catepsina L, papaína e procaricaína.[7] Forma un dominio alfa-helicoidal que atravesa o sitio de unión do substrato, impedindo o seu acceso. A eliminación desta rexión por corte proteolítico resulta na activación do encima. Este dominio tamén se atopa, nunha copia ou máis, en varios inhibidores de cisteína peptidases, como a salarina.[8]
Inhibidor I34
[editar | editar a fonte]| Inhibidor da sacaropepsina I34 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Estrutura da proteinase en complexo cun inhibidor mutante ia3 | |||||||||
| Identificadores | |||||||||
| Símbolo | Inhibitor_I34 | ||||||||
| Pfam | PF10466 | ||||||||
| InterPro | IPR019507 | ||||||||
| MEROPS | I34 | ||||||||
| |||||||||
O inhibidor da sacaropepsina I34 é moi específico para a aspártico peptidase sacaropepsina. En ausencia de sacaropepsina está moi desestruturado,[9] mais na súa presenza, o inhibidor sofre un cambio conformacional formando unha hélice alfa case perfecta desde a Asn2 á Met32 na fenda do sitio activo da peptidase.
Inhibidor I36
[editar | editar a fonte]| Familia do inhibidor da peptidase I36 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Estrutra 3D do inhibidor da metaloproteinase de Streptomyces, SMPI, illado de Streptomyces nigrescens tk-23, RMN, estrutura media minimizada | |||||||||
| Identificadores | |||||||||
| Símbolo | Inhibitor_I36 | ||||||||
| Pfam | PF03995 | ||||||||
| Pfam clan | CL0333 | ||||||||
| InterPro | IPR007141 | ||||||||
| MEROPS | I36 | ||||||||
| SCOPe | 1bhu / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
O dominio da familia do inhibidor da peptidase I36 só se atopa nun pequeno número de proteínas restrinxidas a especies de Streptomyces. Todas teñen catro cisteínas conservadas que probablemente forman dúas pontes disulfuro. Unha destas proteínas de Streptomyces nigrescens, é o ben caracterizado inhibidor da metaloproteinase SMPI.[10][11]
Determinouse a estrutura do SMPI. Ten 102 residuos de aminoácidos con dúas pontes disulfuro e inhibe especificamente metaloproteinases como a termolisina, que pertence á familia de peptidases M4 de MEROPS. O SMPI está composto por dúas follas beta, cada unha das cales consiste en catro febras beta antiparalelas. A estrutura pode considerarse como dous motivos de grecas con simetría interna binaria, un barril beta en greca. Unha característica estrutural única atopada no SMPI encóntrase na súa exensión entre a primeira e segunda febras do segundo motivo de greca que se sabe está implicada na actividade inhibitoria do SMPI. En ausencia de simiitude de secuencias, a estrutura do SMPI mostra unha clara semellanza con ambos os dominios das proteínas cristalinas do cristalino do ollo, e con ambos os dominios da proteína S sensora do calcio, así como co dominio único da toxina mortal de lévedos. A estrutura da toxina mortal de lévedos pensábase que era un precursora das proteínas beta gamma-cristalinas de dous dominios, debido á súa semellanza estrutural con cada un dos dominios das beta gamma-cristalinas. O SMPI proporciona, pois, outro exemplo dunha estrutura de proteína dun só dominio que se corresponde con pregamentos ancestrais a partir dos cales se cre que evolucionaron as proteínas de dous dominios da superfamilia das beta gamma-cristalinas.[12]
Inhibidor I42
[editar | editar a fonte]| Inhibidor da peptidase da familia da chagasina I42 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Estrutura en solución do inhibidor da cisteína protease de Trypanosoma cruzi chagasina | |||||||||
| Identificadores | |||||||||
| Símbolo | Inhibitor_I42 | ||||||||
| Pfam | PF09394 | ||||||||
| InterPro | IPR018990 | ||||||||
| MEROPS | I42 | ||||||||
| |||||||||
A familia do inhibidor I42 inclúe a chagasina, un inhibidor reversible das cisteína proteases similares á papaína.[13] A chagasina ten unha estrutura de barril beta, que é unha variante única do pregamento de inmunoglobulina con homoloxía co CD8alfa humano.[14][15]
Inhibidor I48
[editar | editar a fonte]| Inhibidor da peptidase clitocipina | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identificadores | |||||||||
| Símbolo | Inhibitor_I48 | ||||||||
| Pfam | PF10467 | ||||||||
| InterPro | IPR019508 | ||||||||
| MEROPS | I48 | ||||||||
| |||||||||
A familia I48 de inhibidores inclúe a clitocipina, que se une e inhibe cisteína proteases. Non ten similitude con ningún outro inhibidor de cisteína protease coñecido senón que presenta algunhas semellanzas cunha familia de proteínas similares á lectina de cogomelos.[16]
Inhibidor I53
[editar | editar a fonte]| Inhibidor da trombina madanina | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identificadores | |||||||||
| Símbolo | Inhibitor_I53 | ||||||||
| Pfam | PF11714 | ||||||||
| InterPro | IPR021716 | ||||||||
| MEROPS | I53 | ||||||||
| |||||||||
Os membros desta familia son o inhibidor da peptidase das madaninas. Estas proteínas foron illadas da saliva de carrachas.[17]
Inhibidor I67
[editar | editar a fonte]| Inhibidor da bromelaína VI | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Estrutura RMN do inhibidor da bromelaína VI do talo do ananás | |||||||||
| Identificadores | |||||||||
| Símbolo | Inhibitor_I67 | ||||||||
| Pfam | PF11405 | ||||||||
| InterPro | IPR022713 | ||||||||
| MEROPS | I67 | ||||||||
| |||||||||
I inhibidor da bromelaína VI, na familia de inhibidores I67, é un inhibidor de dobre cadea que consta dunha cadea de 11 residuos e outra de a 41 residuos.
Inhibidor I68
[editar | editar a fonte]| Inhibidor da caroxipeptidase I68 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Estrutura cristalina do inhibidor da carboxipeptidase de carrachas en complexo coa carboxipeptidase B humana | |||||||||
| Identificadores | |||||||||
| Símbolo | Inhibitor_I68 | ||||||||
| Pfam | PF10468 | ||||||||
| InterPro | IPR019509 | ||||||||
| MEROPS | I68 | ||||||||
| |||||||||
A familia do inhibidor da carboxipeptidase I68 representa unha familia de inhibidores da carboxipeptidase atopada en carrachas.[18]
Inhibidor I78
[editar | editar a fonte]| Familia do inhibidor da peptidase I78 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identificadores | |||||||||
| Símbolo | Inhibitor_I78 | ||||||||
| Pfam | PF11720 | ||||||||
| Pfam clan | CL0367 | ||||||||
| InterPro | IPR021719 | ||||||||
| MEROPS | I78 | ||||||||
| |||||||||
A familia do inhibidor da peptidase I78 inclúe o inhibidor da elastase de Aspergillus.
Notas
[editar | editar a fonte]- ↑ "antiprotease". The Free Dictionary.
- ↑ Roy, Mrinalini; Rawat, Aadish; Kaushik, Sanket; Jyoti, Anupam; Srivastava, Vijay Kumar (2022-08-01). "Endogenous cysteine protease inhibitors in upmost pathogenic parasitic protozoa". Microbiological Research (en inglés). 261 (número de artigo: 127061). ISSN 0944-5013. PMID 35605309. doi:10.1016/j.micres.2022.127061.
- ↑ OMIM - PROTEASE INHIBITOR 1; PI
- ↑ Rawlings ND, Tolle DP, Barrett AJ (marzo de 2004). "Evolutionary families of peptidase inhibitors". Biochem. J. 378 (Pt 3): 705–16. PMC 1224039. PMID 14705960. doi:10.1042/BJ20031825.
- ↑ Tangrea MA, Bryan PN, Sari N, Orban J (xullo de 2002). "Solution structure of the pro-hormone convertase 1 pro-domain from Mus musculus". J. Mol. Biol. 320 (4): 801–12. PMID 12095256. doi:10.1016/S0022-2836(02)00543-0.
- ↑ Jain SC, Shinde U, Li Y, Inouye M, Berman HM (novembro de 1998). "The crystal structure of an autoprocessed Ser221Cys-subtilisin E-propeptide complex at 2.0 A resolution". J. Mol. Biol. 284 (1): 137–44. PMID 9811547. doi:10.1006/jmbi.1998.2161.
- ↑ Groves MR, Taylor MA, Scott M, Cummings NJ, Pickersgill RW, Jenkins JA (outubro de 1996). "The prosequence of procaricain forms an alpha-helical domain that prevents access to the substrate-binding cleft". Structure 4 (10): 1193–203. PMID 8939744. doi:10.1016/s0969-2126(96)00127-x.
- ↑ Olonen A, Kalkkinen N, Paulin L (xullo de 2003). "A new type of cysteine proteinase inhibitor--the salarin gene from Atlantic salmon (Salmo salar L.) and Arctic charr (Salvelinus alpinus)". Biochimie 85 (7): 677–81. PMID 14505823. doi:10.1016/S0300-9084(03)00128-7.
- ↑ Green TB, Ganesh O, Perry K, Smith L, Phylip LH, Logan TM, Hagen SJ, Dunn BM, Edison AS (abril de 2004). "IA3, an aspartic proteinase inhibitor from Saccharomyces cerevisiae, is intrinsically unstructured in solution". Biochemistry 43 (14): 4071–81. PMID 15065849. doi:10.1021/bi034823n.
- ↑ Tanaka K, Aoki H, Oda K, Murao S, Saito H, Takahashi H (novembro de 1990). "Nucleotide sequence of the gene for a metalloproteinase inhibitor of Streptomyces nigrescens (SMPI)". Nucleic Acids Res. 18 (21): 6433. PMC 332545. PMID 2243793. doi:10.1093/nar/18.21.6433.
- ↑ Murai H, Hara S, Ikenaka T, Oda K, Murao S (xaneiro de 1985). "Amino acid sequence of Streptomyces metallo-proteinase inhibitor from Streptomyces nigrescens TK-23". J. Biochem. 97 (1): 173–80. PMID 3888972. doi:10.1093/oxfordjournals.jbchem.a135041.
- ↑ Ohno A, Tate S, Seeram SS, Hiraga K, Swindells MB, Oda K, Kainosho M (setembro de 1998). "NMR structure of the Streptomyces metalloproteinase inhibitor, SMPI, isolated from Streptomyces nigrescens TK-23: another example of an ancestral beta gamma-crystallin precursor structure". J. Mol. Biol. 282 (2): 421–33. PMID 9735297. doi:10.1006/jmbi.1998.2022.
- ↑ Monteiro AC, Abrahamson M, Lima AP, Vannier-Santos MA, Scharfstein J (novembro de 2001). "Identification, characterization and localization of chagasin, a tight-binding cysteine protease inhibitor in Trypanosoma cruzi". J. Cell Sci. 114 (Pt 21): 3933–42. PMID 11719560. doi:10.1242/jcs.114.21.3933.
- ↑ Figueiredo da Silva AA; de Carvalho Vieira L; Krieger MA; Goldenberg S; Zanchin NI; Guimarães BG (febreiro de 2007). "Crystal structure of chagasin, the endogenous cysteine-protease inhibitor from Trypanosoma cruzi". J. Struct. Biol. 157 (2): 416–23. PMID 17011790. doi:10.1016/j.jsb.2006.07.017.
- ↑ Wang SX, Pandey KC, Scharfstein J, Whisstock J, Huang RK, Jacobelli J, Fletterick RJ, Rosenthal PJ, Abrahamson M, Brinen LS, Rossi A, Sali A, McKerrow JH (maio de 2007). "The structure of chagasin in complex with a cysteine protease clarifies the binding mode and evolution of an inhibitor family". Structure 15 (5): 535–43. PMID 17502099. doi:10.1016/j.str.2007.03.012.
- ↑ Brzin J, Rogelj B, Popovic T, Strukelj B, Ritonja A (xuño de 2000). "Clitocypin, a new type of cysteine proteinase inhibitor from fruit bodies of mushroom clitocybe nebularis". J. Biol. Chem. 275 (26): 20104–9. PMID 10748021. doi:10.1074/jbc.M001392200.
- ↑ Iwanaga S, Okada M, Isawa H, Morita A, Yuda M, Chinzei Y (maio de 2003). "Identification and characterization of novel salivary thrombin inhibitors from the ixodidae tick, Haemaphysalis longicornis". Eur. J. Biochem. 270 (9): 1926–34. PMID 12709051. doi:10.1046/j.1432-1033.2003.03560.x.
- ↑ Porter, Lindsay M.; Radulović, Željko M.; Mulenga, Albert (2017). "A repertoire of protease inhibitor families in Amblyomma americanum and other tick species: inter-species comparative analyses". Parasites & Vectors (en inglés) 10 (1): 152. ISSN 1756-3305. PMC 5361777. PMID 28330502. doi:10.1186/s13071-017-2080-1.
Véxase tamén
[editar | editar a fonte]Outros artigos
[editar | editar a fonte]- Aprotinina
- Bestatina
- Inhibidor da calpaína I e II
- Quimostatina
- E-64
- Leupeptina (N-acetil-L-leucil-L-leucil-L-arxininal)
- alfa-2-Macroglobulina
- Pefabloc SC
- Pepstatina
- PMSF (fluoruro de fenilmetanesulfonilo)
- TLCK
- Inhibidores da tripsina
- Dominio Kunitz
- Pacifastina
- Inhibidores das proteases en plantas
Ligazóns externas
[editar | editar a fonte]Este artigo incorpora textos en dominio público procedentes de Pfam e InterPro IPR022217
Este artigo incorpora textos en dominio público procedentes de Pfam e InterPro IPR019506
Este artigo incorpora textos en dominio público procedentes de Pfam e InterPro IPR013201
Este artigo incorpora textos en dominio público procedentes de Pfam e InterPro IPR019507
Este artigo incorpora textos en dominio público procedentes de Pfam e InterPro IPR007141
Este artigo incorpora textos en dominio público procedentes de Pfam e InterPro IPR018990
Este artigo incorpora textos en dominio público procedentes de Pfam e InterPro IPR019508
Este artigo incorpora textos en dominio público procedentes de Pfam e InterPro IPR021716
Este artigo incorpora textos en dominio público procedentes de Pfam e InterPro IPR022713
Este artigo incorpora textos en dominio público procedentes de Pfam e InterPro IPR019509
Este artigo incorpora textos en dominio público procedentes de Pfam e InterPro IPR021719
Este artigo incorpora textos en dominio público procedentes de Pfam e InterPro IPR010259
