Factor estimulante de colonias de granulocitos

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Saltar ata a navegación Saltar á procura
GCSF Crystal Structure.rsh.png
Diagrama de 3 moléculas de G-CSF humano (PDB 1rhg
Factor estimulante de colonias 3 (granulocito)
Identificadores
Símbolo CSF3
Símbolos alt. C17orf33; CSF3OS; GCSF ; G-CSF
Entrez 1440
OMIM 138970
RefSeq NP_000750
UniProt P09919
Outros datos
Locus Cr. 17 :(38.17 – 38.17 Mb)

O factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF ou GCSF, do inglés Granulocyte colony-stimulating factor), tamén chamado factor estimulante de colonias 3 (CSF3), é unha glicoproteína reguladora que estimula a produción na medula ósea de granulocitos e células nais e a súa liberación na circulación sanguínea. Funcionalmente, actúa como unha citocina e unha hormona; é un dos tipos de factor estimulante de colonias, e prodúceno as células de moitos tecido. Existen fármacos análogos do G-CSF natural, que se chaman filgrastim e lenograstim.

O G-CSF tamén estimula a supervivencia, proliferación, diferenciación e funcionamento dos precursores dos neutrófilos e dos neutrófilos maduros. O G-CSF regúlaos utilizando as rutas de transdución de sinais da quinase Janus (JAK)/transdutor de sinais e activador da transcrición (STAT) e da Ras/proteína quinase activada por mitóxeno (MAPK) e da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K)/proteína quinase B (Akt).

Descubrimento[editar | editar a fonte]

O factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) de rato foi primeiramente recoñecido e purificado no Walter and Eliza Hall Institute de Australia en 1983,[1] e a forma humana foi clonada por grupos de investigación de Xapón e Alemaña/Estados Unidos en 1986.[2][3]

Funcións biolóxicas[editar | editar a fonte]

O G-CSF prodúceno as células do endotelio, os macrófagos, e outras células inmunitarias. Esta glicoproteína humana natural pode existir en dúas formas, unha de 174 aminoácidos e outra de 177, cun peso molecular duns 19.600 g por mol. A máis abondosa e activa é a de 174 aminoácidos, que foi utilizada no desenvolvemento de produtos farmacéuticos utilizando a tecnoloxía do ADN recombinante (ADNr).

O receptor de G-CSF (ou CD114) está presente nas células precursoras da medula ósea, e, en resposta á estimulación feita polo G-CSF, inicia unha proliferación e diferenciación da célula a granulocitos maduros. O G-CSF é tamén un potente indutor da mobilización de HSCs desde a medula ósea á circulación sanguínea, aínda que non afecta directamente ás células proxenitoras hematopoéticas que son mobilizadas.[4]

Ademais do efecto sobre o sistema hematopoético, o G-CSF pode tamén actuar sobre as neuronas como un factor neurotrófico. O seu receptor exprésase nas neuronas do cerebro e medula espiñal. A acción do G-CSF no sistema nervioso central é inducir a neuroxénese, para incrementar a neuroplasticidade e contrarrestar a apoptose.[5][6] Estas propiedades están actualmente sendo investigadas para o desenvolvemento de tratamentos de problemas e doenzas neurolóxicas como a isquemia cerebral.

Xenética[editar | editar a fonte]

O xene do G-CSF humano está localizado no cromosoma 17, locus q11.2-q12. Nagata et al. atoparon que o xene GCSF (ou CSF3) ten 4 intróns, e que se sintetizan dous polipéptidos diferentes a partir do mesmo xene por splicing alternativo do seu ARNm.[2] Estes dous polipéptidos diferéncianse pola presenza ou ausencia de 3 aminoácidos. Os estudos de expresión indican que ambos os dous teñen actividade de G-CSF. Crese que a estabilidade do ARNm do G-CSF está regulada por un elemento de ARN chamado elemento desestabilizante do talo-bucle do factor G-CSF.

Usos terapéuticos[editar | editar a fonte]

O G-CSF estimula a produción de granulocitos, un tipo de glóbulo branco do sangue. En oncoloxía e hematoloxía, utilízase unha forma recombinante do G-CSF en pacientes con certos cancros para acelerar a recuperación dunha neutropenia (baixada do número de glóbulos brancos) despois dunha quimioterapia, o que permite réximes de tratamento de maior intensidade. A quimioterapia pode causar mielosupresión e niveis excesivamente baixos de glóbulos brancos, o que fai que os pacientes sexan moi susceptibles a infeccións e sepses. Adminístrase por vía subcutánea ou intravenosa a pacientes oncolóxicos.[7]

O G-CSF tamén se usa para incrementar a cantidade de células nais hematopoéticas no sangue do doante antes de extraelo por leucaférese para o seu uso en transplantes de células nais hematopoéticas. Para este propósito, o G-CSF parece ser tamén seguro no embarazo durante a implantación e durante o segundo e terceiro trimestres.[8] Non obstante, a lactación materna debe evitarse durante tres días despois da administración de G-CSF para dar tempo a que este factor se elimine do leite.[8]

O G-CSF pode tamén administrarse ao receptor dun transplante de células nais hematopoéticas, para compensar os réximes de acondicionamento (a radiación ou quimioterapia administrada antes do transplante).

Un estudo feito pola Escola de Medicina da Universidade de Washington en ratos mostrou que o G-CSF pode diminuír a densidade mineral ósea.[9]

Debido ás súas propiedades neuroprotectoras, o G-CSF está a investigarse actualmente para o seu uso na isquemia cerebral en fase IIb de ensaio clínico [10] e publicáronse varios estudos clínicos piloto para outras doenzas neurolóxicas, como a esclerose amiotrófica lateral.[11]

A síndrome de Sweet é un efecto secundario do uso deste fármaco.[12]

O fármaco foi comercializado primeiramente pola compañía Amgen co nome de Neupogen. Disponse de varias versións bioxenéricas comercializadas en Europa e Australia.

O G-CSF recombinante humano sintetizado nun sistema de expresión de E. coli denomínase filgrastim. A estrutura do filgrastim difire lixeiramente da estrutura da glicoproteína natural. A maioría dos estudos publicados deste tipo de fármacos utilizaron filgrastim. O Filgrastim (Neupogen) e o PEG-filgrastim (Neulasta) son dúas formas comerciais do rhG-CSF (G-CSF recombinante humano). O PEG (polietilén glicol) ten unha vida media moito máis longa, o que reduce a necesidade de administrar inxeccións diarias.

Outra forma de G-CSF recombinante humano chamada lenograstim sintetízase en células CHO (células de ovario de hámster chinés). Como este é un sistema de expresión de células de mamífero, o lenograstim é indistinguible do G-CSF humano natural de 174 aminoácidos. Porén, non se identificaron consecuencias clínicas ou terapéuticas derivadas das diferenzas entre o filgrastim e lenograstim, pero tampouco se fixeron estudos comparativos formais específicos.

O G-CSF administrado pouco despois dunha exposición á radiación pode mellorar os recontos de glóbulos brancos, e almacénanse reservas para o seu uso en caso de incidentes de tipo radioactivo.[13][14]

As persoas ás que se lles administraron factores estimulantes de colonias non presentaron un maior risco de leucemia que as que non o recibiron.[8]

Notas[editar | editar a fonte]

  1. Metcalf D (July 1985). "The granulocyte-macrophage colony-stimulating factors". Science 229 (4708): 16–22. PMID 2990035. doi:10.1126/science.2990035. 
  2. 2,0 2,1 Nagata S, Tsuchiya M, Asano S, Kaziro Y, Yamazaki T, Yamamoto O, Hirata Y, Kubota N, Oheda M, Nomura H (1986). "Molecular cloning and expression of cDNA for human granulocyte colony-stimulating factor". Nature 319 (6052): 415–8. PMID 3484805. doi:10.1038/319415a0. 
  3. Souza LM, Boone TC, Gabrilove J, Lai PH, Zsebo KM, Murdock DC, Chazin VR, Bruszewski J, Lu H, Chen KK, Barendt J, Platzer, E, Moore, MAS, Mertelsmann R, Welte K (April 1986). "Recombinant human granulocyte colony-stimulating factor: effects on normal and leukemic myeloid cells". Science 232 (4746): 61–5. PMID 2420009. doi:10.1126/science.2420009. 
  4. Thomas J, Liu F, Link DC (May 2002). "Mechanisms of mobilization of hematopoietic progenitors with granulocyte colony-stimulating factor". Curr. Opin. Hematol. 9 (3): 183–9. PMID 11953662. doi:10.1097/00062752-200205000-00002. 
  5. Schneider A, Krüger C, Steigleder T, Weber D, Pitzer C, Laage R, Aronowski J, Maurer MH, Gassler N, Mier W, Hasselblatt M, Kollmar R, Schwab S, Sommer C, Bach A, Kuhn HG, Schäbitz WR (August 2005). "The hematopoietic factor G-CSF is a neuronal ligand that counteracts programmed cell death and drives neurogenesis". J. Clin. Invest. 115 (8): 2083–98. PMC 1172228. PMID 16007267. doi:10.1172/JCI23559. 
  6. Pitzer C, Krüger C, Plaas C, Kirsch F, Dittgen T, Müller R, Laage R, Kastner S, Suess S, Spoelgen R, Henriques A, Ehrenreich H, Schäbitz WR, Bach A, Schneider A (December 2008). "Granulocyte-colony stimulating factor improves outcome in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis". Brain 131 (Pt 12): 3335–47. PMC 2639207. PMID 18835867. doi:10.1093/brain/awn243. 
  7. "Granulocyte colony stimulating factor (G-CSF)". Cancer Research UK. Consultado o 12 November 2014. 
  8. 8,0 8,1 8,2 Pessach I, Shimoni A, Nagler A (2013). "Granulocyte-colony stimulating factor for hematopoietic stem cell donation from healthy female donors during pregnancy and lactation: what do we know?". Hum. Reprod. Update 19 (3): 259–67. PMID 23287427. doi:10.1093/humupd/dms053. 
  9. Hirbe AC, Uluçkan O, Morgan EA, Eagleton MC, Prior JL, Piwnica-Worms D, Trinkaus K, Apicelli A, Weilbaecher K (April 2007). "Granulocyte colony-stimulating factor enhances bone tumor growth in mice in an osteoclast-dependent manner". Blood 109 (8): 3424–31. PMC 1852257. PMID 17192391. doi:10.1182/blood-2006-09-048686. 
  10. http://clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00927836
  11. Zang Y et al. Amyotroph Lateral Scler. 2008 Dec 4:1-2 Preliminary investigation of effect of granulocyte colony stimulating factor on amyotrophic lateral sclerosis.
  12. Paydaş S, Sahin B, Seyrek E, Soylu M, Gonlusen G, Acar A, Tuncer I (September 1993). "Sweet's syndrome associated with G-CSF". Br. J. Haematol. 85 (1): 191–2. PMID 7504506. doi:10.1111/j.1365-2141.1993.tb08668.x. 
  13. Weisdorf D, Chao N, Waselenko JK; et al. (June 2006). "Acute radiation injury: contingency planning for triage, supportive care, and transplantation". Biol. Blood Marrow Transplant. 12 (6): 672–82. PMID 16737941. doi:10.1016/j.bbmt.2006.02.006. 
  14. Weinstock DM, Case C, Bader JL; et al. (June 2008). "Radiologic and nuclear events: contingency planning for hematologists/oncologists". Blood 111 (12): 5440–5. PMC 2424146. PMID 18287516. doi:10.1182/blood-2008-01-134817. 

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Outros artigos[editar | editar a fonte]

Bibliografía[editar | editar a fonte]

  • Duarte RF, Franf DA (2003). "The synergy between stem cell factor (SCF) and granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF): molecular basis and clinical relevance". Leuk. Lymphoma 43 (6): 1179–87. PMID 12152985. doi:10.1080/10428190290026231. 
  • Mroczko B, Szmitkowski M (2005). "Hematopoietic cytokines as tumor markers". Clin. Chem. Lab. Med. 42 (12): 1347–54. PMID 15576295. doi:10.1515/CCLM.2004.253. 
  • Sallerfors B, Olofsson T (1993). "Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) and granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) secretion by adherent monocytes measured by quantitative immunoassays". Eur. J. Haematol. 49 (4): 199–207. PMID 1281454. doi:10.1111/j.1600-0609.1992.tb00047.x. 
  • Zink T, Ross A, Ambrosius D; et al. (1993). "Secondary structure of human granulocyte colony-stimulating factor derived from NMR spectroscopy". FEBS Lett. 314 (3): 435–9. PMID 1281794. doi:10.1016/0014-5793(92)81521-M. 
  • Kubota N, Orita T, Hattori K; et al. (1990). "Structural characterization of natural and recombinant human granulocyte colony-stimulating factors". J. Biochem. 107 (3): 486–92. PMID 1692828. 
  • Nagata S, Tsuchiya M, Asano S; et al. (1986). "The chromosomal gene structure and two mRNAs for human granulocyte colony-stimulating factor". EMBO J. 5 (3): 575–81. PMC 1166801. PMID 2423327. 
  • Simmers RN, Smith J, Shannon MF; et al. (1988). "Localization of the human G-CSF gene to the region of a breakpoint in the translocation typical of acute promyelocytic leukemia". Hum. Genet. 78 (2): 134–6. PMID 2448221. doi:10.1007/BF00278182. 
  • Tweardy DJ, Cannizzaro LA, Palumbo AP; et al. (1988). "Molecular cloning and characterization of a cDNA for human granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) from a glioblastoma multiforme cell line and localization of the G-CSF gene to chromosome band 17q21". Oncogene Res. 1 (3): 209–20. PMID 2453015. 
  • Tsuchiya M, Nomura H, Asano S; et al. (1987). "Characterization of recombinant human granulocyte-colony-stimulating factor produced in mouse cells". EMBO J. 6 (3): 611–6. PMC 553441. PMID 3034599. 
  • Devlin JJ, Devlin PE, Myambo K; et al. (1987). "Expression of granulocyte colony-stimulating factor by human cell lines". J. Leukoc. Biol. 41 (4): 302–6. PMID 3494801. 
  • Kanda N, Fukushige S, Murotsu T; et al. (1987). "Human gene coding for granulocyte-colony stimulating factor is assigned to the q21-q22 region of chromosome 17". Somat. Cell Mol. Genet. 13 (6): 679–84. PMID 3499671. doi:10.1007/BF01534488. 
  • Le Beau MM, Lemons RS, Carrino JJ; et al. (1988). "Chromosomal localization of the human G-CSF gene to 17q11 proximal to the breakpoint of the t(15;17) in acute promyelocytic leukemia". Leukemia 1 (12): 795–9. PMID 3501046. 
  • Zink T, Ross A, Lüers K; et al. (1994). "Structure and dynamics of the human granulocyte colony-stimulating factor determined by NMR spectroscopy. Loop mobility in a four-helix-bundle protein". Biochemistry 33 (28): 8453–63. PMID 7518249. doi:10.1021/bi00194a009. 
  • Corcione A, Baldi L, Zupo S; et al. (1994). "Spontaneous production of granulocyte colony-stimulating factor in vitro by human B-lineage lymphocytes is a distinctive marker of germinal center cells". J. Immunol. 153 (7): 2868–77. PMID 7522243. 
  • Watari K, Ozawa K, Tajika K; et al. (1994). "Production of human granulocyte colony stimulating factor by various kinds of stromal cells in vitro detected by enzyme immunoassay and in situ hybridization". Stem Cells 12 (4): 416–23. PMID 7524894. doi:10.1002/stem.5530120409. 
  • Hill CP, Osslund TD, Eisenberg D (1993). "The structure of granulocyte-colony-stimulating factor and its relationship to other growth factors". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90 (11): 5167–71. PMC 46676. PMID 7685117. doi:10.1073/pnas.90.11.5167. 
  • Haniu M, Horan T, Arakawa T; et al. (1996). "Extracellular domain of granulocyte-colony stimulating factor receptor. Interaction with its ligand and identification of a domain in close proximity of ligand-binding region". Arch. Biochem. Biophys. 324 (2): 344–56. PMID 8554326. doi:10.1006/abbi.1995.0047. 
  • McCracken S, Layton JE, Shorter SC; et al. (1996). "Expression of granulocyte-colony stimulating factor and its receptor is regulated during the development of the human placenta". J. Endocrinol. 149 (2): 249–58. PMID 8708536. doi:10.1677/joe.0.1490249. 

Ligazóns externas[editar | editar a fonte]