Evolucionabilidade

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Saltar ata a navegación Saltar á procura

A evolucionabilidade (evolvability) defínese como a capacidade dun sistema para a evolución adaptativa. A evolucionabilidade é a capacidade dunha poboación de organismos non de simplemente xerar diversidade xenética, senón de xerar diversidade xenética adaptativa, e, por tanto, evolucionar por medio da selección natural.[1][2][3]

Para que un organismo biolóxico evolucione por selección natural, debe haber unha certa probabilidade mínima de que as variantes herdables novas sexan beneficiosas. As mutacións aleatorias, a non ser que ocorran en secuencias de ADN sen función, espérase que sexan principalmente prexudiciais. As mutacións beneficiosas son sempre raras, pero se son demasiado raras, entón non se pode producir adaptación. Os intentos iniciais de facer evolucionar programas informáticos por mutacións ao azar e selección[4] mostraron que a evolucionabilidade depende da representación do programa.[5] Analogamente, a evolucionabilidade dos organismos depende dos seus mapas xenotipo-fenotipo.[6] Isto significa que os xenomas biolóxicos están estruturados dunha maneira que fai que os cambios beneficiosos sexan menos probables do que con outra estrutura serían. Isto tomouse como unha proba de que a evolución non só creou organismos máis adecuados, senón poboacións de organismos que teñen unha mellor capacidade de evolucionar.

Definicións alternativas[editar | editar a fonte]

Wagner[7] describe dúas definicións de evolucionabilidade. Segundo a primeira definición, un sistema biolóxico é evolucionable se:

  • as súas propiedades mostran variación xenética herdable, e
  • a selección natural pode así cambiar esas propiedades.

De acordo coa segunda definición, un sistema biolóxico é evolucionable se:

  • pode adquirir novas funcións por medio de cambios xenéticos, funcións que axudan ao organismo a sobrevivir e reproducirse.

Por exemplo, consideremos o xene dun encima con múltiples alelos na poboación. Cada alelo cataliza a mesma reacción, pero cun diferente nivel de actividade. Porén, mesmo despois de milóns de anos de evolución, explorando moitas secuencias con función similar, non podería existir ningunha mutación que dese a este encima a capacidade de catalizar unha reacción diferente. Deste xeito, aínda que a actividade do encima é evolucionable no primeiro dos sentidos, iso non significa que a función do encima é evolucionable no segundo dos sentidos. Porén, cada sistema evolucionable no segundo sentido debe ser tamén evolucionable no primeiro.

Pigliucci[8] recoñece tres clases de definicións, dependendo da escala temporal. A primeira corresponde á primeira de Wagner, e representa as escalas de tempo moi curtas que describe a xenética cuantitativa. Pigliucci divide a segunda definición de Wagner en dúas categorías, unha que representa as escalas de tempo intermedias que poden estudarse usando a xenética de poboacións, e outra que representa innovacións de formas extremadamente raras a longo prazo.

A segunda definición de evolucionailidade de Pigliucci inclúe o concepto cuantitativo de Altenberg [3] de evolucionabilidade, que non é un só número, senón o extremo enteiro (ou cola) da distribución de fitness da descendencia producida pola poboación. Esta cantidade era considerada unha propiedade "local" do estado instantáneo dunha poboación, e a súa integración sobre a traxectoria evolutiva da poboación, e sobre moitas posibles poboacións, sería necesaria para dar unha medida máis global da evolucionabilidade.

Xeración de máis variacións[editar | editar a fonte]

Unha maior variación fenotípica herdable significa máis evolucionabilidade. Aínda que a mutación é a última fonte de variación herdable, as súas permutacións e combinacións tamén supoñen unha gran diferenza. A reprodución sexual xera mís variación (e, por tanto, evolucionabilidade) en relación á reprodución asexual (ver evolución da reprodución sexual). A evolucionabilidade increméntase adicionalmente ao xerar máis variación cando un organismo está estresado,[9] e así probablemente está peor adaptada, pero menos variación cando un organismo está en boa situación. A cantidade de variación xerada pode axustarse de moi diferentes xeitos, por exemplo por medio da taxa de mutación, por medio da probabilidade de reprodución sexual fronte á asexual, por medio da probabilidade de cruzarse fóra do grupo fronte á endogamia, por medio da dispersión biolóxica, e por medio do acceso a variantes previamente crípticas por un cambio nun capcitador evolutivo. Unha poboación de tamaño grande incrementa o influxo de novas mutacións en cada xeración.[10]

Melloramento da selección[editar | editar a fonte]

En vez de crear máis variación fenotípica, algúns mecanismos incementan a intensidade e efectividade coa cal a selección actúa sobre a variación fenotípica existente.[11] Por exemplo:

  • Os rituais de apareamento que permiten a selección sexual dos "bos xenes", e así intensifican a selección natural.
  • Os tamaños efectivos da poboación grandes incrementan o valor limiar do coeficiente de selcción por riba do cal a selección se fai un importante factor. Isto podería ocorrer por un incremento no tamaño no censo da poboación, diminuíndo a deriva xenética, por medio dun incremento na taxa de recombinación, diminuíndo o autostop xenético, ou por medio de cambios na distribución de probabilidades das cantidades da descendencia.
  • A recombinación fai decrecer a importancia do efecto Hill-Robertson, no que diferentes xenotipos conteñen distintas mutacións adaptativas. A recombinación xunta dous alelos, creando un superxenotipo en lugar de dúas liñaxes en competencia.
  • Tempos de xeración máis curtos.

Robustez e evolucionabilidade[editar | editar a fonte]

A relación entre robustez e evolucionabilidade depende de se é posible ignorar a recombinación.[12] Normalmente a recombinación pode ser ignorada en poboacións asexuais e para trazos afectados por un só xene.

Sen recombinación[editar | editar a fonte]

A robustez non incrementa a evolucionabilidade no primeiro sentido da definición. En organismos cun alto nivel de robustez, as mutacións terán efectos fenotípicos menores que en organismos cun baixo nivel de robustez. Así, a robustez reduce a cantidade de variación xenética herdable sobre a cal pode actuar a selección. Porén, a robustez pode permitir a exploración de grandes rexións de espazo xenotípico, incrementando a evolucionabilidade de acordo co segundo sentido da definición.[7][12] Mesmo sen diversidade xenética, algúns xenotipos teñen maior evolucionabilidade que outros, e a selección para a robustez pode incrementar a "riqueza da veciñanza" dos fenotipos aos que se pode acceder desde o mesmo xenotipo inicial por mutación. Por exemplo, unha razón pola que moitas proteínas son menos robustas á mutación é que teñen unha estabilidade termodinámica marxinal, e a maioría das mutacións reducen esta estabilidade adicionalmente. As proteínas que son máis termoestables poden tolerar unha gama maior de mutacións e son máis evolucionables.[13] Para trazos polixénicos, a riqueza da veciñanza contribúe máis á evolucionabilidade do que a diversidade xenética ou "espallamento" ao longo do espazo xenotipico.[14]

Con recombinación[editar | editar a fonte]

A robustez temporal ou a canalización, poden levar á acumulación de cantidades significativas de variación xenética críptica. Nun novo ambiente ou fondo xenético, esta variación pode ser revelada e ás veces ser adaptativa.[12][15]

Exploración para tempos futuros[editar | editar a fonte]

Cando hai robustez mutacional, moitos mutantes persisten en estado críptico. As mutacións adoitan ser de dous tipos, ou teñen un efecto moi malo ou moi pouco efecto, e hai poucas mutacións intermedias entre estes dous tipos.[16][17] Ás veces, estas mutacións non son completamente invisibles, senón que teñen raros efectos, con moi pouca penetrancia. Cando isto acontece, a selección natural erradica as mutacións moi malas, pero apenas afecta ás outras.[18][19] Aínda que a evolución non ten "clarividencia" para saber que ambiente se encontrará no futuro, algunhas mutacións causan unha alteración importante a un proceso biolóxico básico, e nunca serán adaptativas en ningún ambiente. Desbotar estas mutacións con antelación leva a preadaptar os stocks de variacións xenéticas crípticas.

Outra maneira pola que se poden explorar os fenotipos, antes de que teñan un compromiso xenético forte, é por medio da aprendizaxe. Un organismo que aprende pode facer unha "mostraxe" de varios fenotipos durante o seu desenvolvemento inicial, e despois aterse aos que funcionaron mellor. Posteriormente na evolución, o fenotipo óptimo pode ser asimilado xeneticamente para que se converta no comportamento habitual en vez de nun comportamento raro. Isto coñécese como efecto Baldwin, e paode incrementar a evolucionabilidade.[20][21]

A aprendizaxe cea un nesgo nos fenotipos nunha dirección beneficiosa. Mais un aplanamento exploratorio dunha paisaxe de fitness pode tamén incrementar a evolucionabilidade mesmo cando non ten dirección, por exemplo cando o aplanamento é o resultado de erros aleatorios en procesos moleculares ou de desenvolvemento. Este incremento na evolucionabilidade pode ocorrer cando a evolución se enfronta con ter que cruzar un "val" nunha paisaxe adaptativa. Isto significa que dúas mutacións que son de seu deletéreas, poden ser beneficiosas en combinación. Estas combinacións poden evolucionar máis doadamente cando a paisaxe foi primeiro aplanada, e o fenotipo descuberto é despois fixado por asimilación xenética.[22][23][24]

Modularidade[editar | editar a fonte]

Se cada mutación afectase a cada trazo, entón unha mutación que fose unha mellora para un trazo sería unha desvantaxe para outros trazos. Isto significa que case ningunha mutación sería beneficiosa globalmente. Pero se a pleiotropía está restrinxida dentro de módulos funcionais, entón as mutacións afectarían só a un trazo á vez, e a adaptación está moito menos constrinxida. Nunha rede xénica modular, por exemplo, un xene que induce un conxunto limitado doutros xenes que controlan un trazo específico baixo selección pode evolucionar mais rapidamente que outra que tamén induce outras vías xénicas que controlan trazos que non están baixo selección.[11] Os xenes concretos tamén mostran modularidade. Unha mutación nun elemento regulador en cis da rexión promotora dun xene pode permitir que a expresión do xene sexa alterada só en tecidos específicos, estadios de desenvolvemento, ou condicións ambientais, en vez de cambiar a actividade xénica no organismo completo simultaneamente.[11]

Evolución da evolucionabilidade[editar | editar a fonte]

Aínda que as variacións que producen unha alta evolucionabilidade poderían ser útiles a longo prazo, a curto prazo a maioría desas variaciós é probable que sexan desvantaxosas. Por exemplo, a primeira vista podería parecer que incrementando a taxa de mutación por medio dun alelo mutador se incrementaría a evolucionabilidade. Pero como exemplo extremo, se a taxa de mutación é demasiado alta entón todos os individuos morrerán ou polo menos portarán unha pesada carga mutacional. A selección a curto prazo para unha baixa variación a maioría das veces se cre que é probablemente máis poderosa que a selección a longo prazo para a evolucionailidade, facendo difícil que a selección natural cause a evolución da evolucionabilidade. Outras forzas de selección tamén afectan á xeración de variación; por exemplo, a mutación e a recombinación poden en parte ser subprodutos ou mecanismos para facer fronte aos danos no ADN.[25]

Cando a recombinación é baixa, os alelos mutadores aínda poden ás veces facer autostop xenético aproveitando o éxito das mutacións adaptativas que causan. Neste caso, a selección pode ter lugar a nivel de liñaxe.[26] Isto pode explicar por que se ven a miúdo mutadores durante a evolución experimental de microbios. Os alelos mutadores poden tamén evolucionar máis doadamente cando só incrementan as taxas de mutación en secuencias de ADN próximas, e non por todo o xenoma: isto coñécese como locus de continxencia.

A evolución da evolucionabilidade é menos controvertida se ocorre por evolución da reprodución sexual, ou pola tendencia dos mecanismos que xeran variación a facérense máis activos cando un organismo está máis estresado. O prión de lévedos [PSI+] pode tamén ser un exemplo de evolución da evolucionabilidade por capacitancia evolutiva.[27][28] Un capacitador evolutivo é un interruptor que "encende" e "apaga" a variación xenética. Isto é moi similar a tomar precaucións contra o risco de que un ambiente futuro sexa similar ou diferente.[29] Os modelos teóricos tamén predín a evolución da evolucionabilidade por medio da modularidade.[30] Cando os custos da evolucionabilidade son suficientemente breves, hai máis liñaxes evolucionables que poden ser as máis exitosas a longo prazo.[31] Porén, a hipótese de que a evolucionabilidade é unha adaptación é a miúdo rexeitada en favor de hipóteses alternativas, por exemplo, a minimización dos custos.[8]

Aplicacións[editar | editar a fonte]

O estudo da evolucionabilidade ten unha importancia fundamental para o coñecemento da evolución a moi longo prazo de superfamilias de proteínas[32][33] e filos e reinos de organismos.[34][35][36] Un completo coñecemento dos detalles da evolución a longo prazo seguramente pasaría a formar parte da síntese evolutiva ampliada (a actualización da síntese evolutiva moderna).[37][38][39] Ademais, estes fenómenos teñen dúas aplicacións prácticas principais. En enxeñaria de proteínas é conveniente incrementar a evolucionabilidade, e en medicina e agricultura é conveniente diminuíla.

Na enxeñaría de proteínas é importante comprender os factores que deteminan ata que punto pode alterarse a función dunha proteína. En especial, tanto as estratexias de deseño racional coma de evolución dirixida pretenden crear cambios rapidamente por medio de mutacións con grandes efectos.[40][41] Porén, tales mutacións normalmente destrúen a función encimática ou polo menos reducen a tolerancia a máis mutacións.[42][43] Identificar as proteínas evolucionables e manipular as súas evolucionabilidades é cada vez máis necesario para conseguir modificacións funcionais cada vez maiores dos encimas.[44]

Moitas doenzas humanas non son fenómenos estáticos, senón que están suxeitos a evolución. Virus, bacterias, fungos e os cancros evolucionan para ser resistentes ás defensas inmunitarias dos seus hóspedes, e a fármacos.[45][46][47] Estes mesmos problemas danse na agricultura coa resistencia a pesticidas[48] e herbicidas.[49] É posible que nos teñamos que enfrontar ao final da vida efectiva de moitos dos antibiótico de que dispoñemos,[50] e predicir a evolución e a evolucionabilidade[51] dos nosos patóxenos e idear estratexias para facela máis lenta ou evitala require un profundo coñecemento das complexas forzas que guían a evolución a nivel molecular.[52]

Notas[editar | editar a fonte]

  1. Colegrave N, Collins S (May 2008). "Experimental evolution: experimental evolution and evolvability". Heredity 100 (5): 464–70. PMID 18212804. doi:10.1038/sj.hdy.6801095. 
  2. Kirschner M, Gerhart J (1998). "Evolvability". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 95 (15): 8420–8427. PMC 33871. PMID 9671692. doi:10.1073/pnas.95.15.8420. 
  3. 3,0 3,1 Altenberg, Lee (1995). "Genome growth and the evolution of the genotype-phenotype map". Lecture Notes in Computer Science 899: 205–259. doi:10.1007/3-540-59046-3_11. 
  4. Friedberg, R. M. (1958). "A Learning Machine: Part I |". IBM Journal of Research and Development 2 (1): 2–13. doi:10.1147/rd.21.0002. 
  5. Altenberg, Lee (1994). Kinnear, Kenneth, ed. "The evolution of evolvability in genetic programming". Advances in Genetic Programming: 47–74. 
  6. Wagner GP, Altenberg L (1996). "Complex adaptations and the evolution of evolvability". Evolution 50 (3): 967–976. JSTOR 2410639. doi:10.2307/2410639. 
  7. 7,0 7,1 Wagner A (2005). Robustness and evolvability in living systems. Princeton Studies in Complexity. Princeton University Press. ISBN 0-691-12240-7. 
  8. 8,0 8,1 Pigliucci M (2008). "Is evolvability evolvable?". Nature Reviews Genetics 9 (1): 75–82. PMID 18059367. doi:10.1038/nrg2278. 
  9. Ram, Yoav; Hadany, Lilach (2012). "The Evolution of Stress-Induced Hypermutation in Asexual Populations". Evolution 66 (7): 2315–2328. doi:10.1111/j.1558-5646.2012.01576.x. 
  10. Karasov, Talia; Messer, Philipp W.; Petrov, Dmitri A.; Malik, Harmit S. (17 June 2010). "Evidence that Adaptation in Drosophila Is Not Limited by Mutation at Single Sites". PLoS Genetics 6 (6): e1000924. doi:10.1371/journal.pgen.1000924. 
  11. 11,0 11,1 11,2 Olson-Manning, Carrie; MR Wagner; T Mitchell-Olds (December 2012). "Adaptive evolution: Evaluating empirical support for theoretical predictions". Nature Reviews Genetics 13 (12): 867–877. PMID 23154809. doi:10.1038/nrg3322. 
  12. 12,0 12,1 12,2 Masel J, Trotter MV (2010). "Robustness and evolvability". Trends in Genetics 26 (9): 406–414. PMC 3198833. PMID 20598394. doi:10.1016/j.tig.2010.06.002. 
  13. Bloom JD, Labthavikul ST, Otey, CR, Arnold FH (2006). "Protein stability promotes evolvability". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 103 (15): 5869–5874. PMC 1458665. PMID 16581913. doi:10.1073/pnas.0510098103. 
  14. Rajon, E.; Masel, J. (18 January 2013). "Compensatory Evolution and the Origins of Innovations". Genetics 193 (4): 1209–1220. PMC 3606098. PMID 23335336. doi:10.1534/genetics.112.148627. 
  15. Whitacre and Bender; Bender, Axel (2010). "Degeneracy: a design principle for achieving robustness and evolvability". Journal of Theoretical Biology 263 (1): 143–153. PMID 19925810. doi:10.1016/j.jtbi.2009.11.008. Consultado o 2011-03-11. 
  16. Eyre-Walker A, Keightley, PD (2007). "The distribution of fitness effects of new mutations". Nature Reviews Genetics 8 (8): 610–618. PMID 17637733. doi:10.1038/nrg2146. 
  17. Fudala A, Korona R (2009). "Low frequency of mutations with strongly deleterious but nonlethal fitness effects". Evolution 63 (8): 2164–2171. PMID 19473394. doi:10.1111/j.1558-5646.2009.00713.x. 
  18. Masel, Joanna (March 2006). "Cryptic Genetic Variation Is Enriched for Potential Adaptations". Genetics (Genetics Society of America) 172 (3): 1985–1991. PMC 1456269. PMID 16387877. doi:10.1534/genetics.105.051649. 
  19. Rajon, E., Masel, J. (2011). "Evolution of molecular error rates and the consequences for evolvability". PNAS 108 (3): 1082–1087. PMC 3024668. PMID 21199946. doi:10.1073/pnas.1012918108. 
  20. Hinton GE, Nowlan SJ (1987). "How learning can guide evolution". Complex Systems 1: 495–502. 
  21. Borenstein E, Meilijson I, Ruppin E (2006). "The effect of phenotypic plasticity on evolution in multipeaked fitness landscapes". Journal of Evolutionary Biology 19 (5): 1555–1570. PMID 16910985. doi:10.1111/j.1420-9101.2006.01125.x. 
  22. Kim Y (2007). "Rate of adaptive peak shifts with partial genetic robustness". Evolution 61 (8): 1847–1856. PMID 17683428. doi:10.1111/j.1558-5646.2007.00166.x. 
  23. Whitehead DJ, Wilke CO, Vernazobres D, Bornberg-Bauer E (2008). "The look-ahead effect of phenotypic mutations". Biology Direct 3 (1): 18. PMC 2423361. PMID 18479505. doi:10.1186/1745-6150-3-18. 
  24. Griswold CK, Masel J (2009). Úbeda, Francisco, ed. "Complex Adaptations Can Drive the Evolution of the Capacitor PSI+, Even with Realistic Rates of Yeast Sex". PLoS Genetics 5 (6): e1000517. PMC 2686163. PMID 19521499. doi:10.1371/journal.pgen.1000517. 
  25. Michod RE (1986). "On fitness and adaptedness and their role in evolutionary explanation". J Hist Biol 19 (2): 289–302. PMID 11611993. doi:10.1007/bf00138880. 
  26. Eshel I (1973). "Clone-selection and optimal rates of mutation". Journal of Applied Probability 10 (4): 728–738. JSTOR 3212376. doi:10.2307/3212376. 
  27. Masel J, Bergman A (2003). "The evolution of the evolvability properties of the yeast prion [PSI+]". Evolution 57 (7): 1498–1512. PMID 12940355. doi:10.1111/j.0014-3820.2003.tb00358.x. 
  28. Lancaster AK, Bardill JP, True HL, Masel J (2010). "The Spontaneous Appearance Rate of the Yeast Prion PSI+ and Its Implications for the Evolution of the Evolvability Properties of the PSI+ System". Genetics 184 (2): 393–400. PMC 2828720. PMID 19917766. doi:10.1534/genetics.109.110213. 
  29. King O, Masel J (2007). "THE EVOLUTION OF BET-HEDGING ADAPTATIONS TO RARE SCENARIOS". Theoretical Population Biology 72 (4): 560–575. PMC 2118055. PMID 17915273. doi:10.1016/j.tpb.2007.08.006. 
  30. Draghi J, Wagner G (2008). "Evolution of evolvability in a developmental model". Evolution 62 (2): 301–315. PMID 18031304. doi:10.1111/j.1558-5646.2007.00303.x. 
  31. Woods RJ, Barrick JE, Cooper TF, Shrestha U, Kauth MR, Lenski RE (2011). "Second-order selection for evolvability in a large Escherichia coli population". Science 331 (6023): 1433–1436. PMC 3176658. PMID 21415350. doi:10.1126/science.1198914. 
  32. Ranea, JA; Sillero, A; Thornton, JM; Orengo, CA (Oct 2006). "Protein superfamily evolution and the last universal common ancestor (LUCA).". Journal of Molecular Evolution 63 (4): 513–25. PMID 17021929. doi:10.1007/s00239-005-0289-7. 
  33. Dellus-Gur, E; Toth-Petroczy, A; Elias, M; Tawfik, DS (Jul 24, 2013). "What makes a protein fold amenable to functional innovation? Fold polarity and stability trade-offs.". Journal of Molecular Biology 425 (14): 2609–21. PMID 23542341. doi:10.1016/j.jmb.2013.03.033. 
  34. Wagner, Andreas. The origins of evolutionary innovations : a theory of transformative change in living systems. Oxford [etc.]: Oxford University Press. ISBN 0199692599. 
  35. editors, Alessandro Minelli, Geoffrey Boxshall, Giuseppe Fusco,. Arthropod biology and evolution : molecules, development, morphology. Berlin: Springer. ISBN 978-3-642-36159-3. 
  36. Pigliucci, M (Jan 2008). "Is evolvability evolvable?". Nature Reviews Genetics 9 (1): 75–82. PMID 18059367. doi:10.1038/nrg2278. 
  37. Pigliucci, M (Dec 2007). "Do we need an extended evolutionary synthesis?". Evolution; international journal of organic evolution 61 (12): 2743–9. PMID 17924956. doi:10.1111/j.1558-5646.2007.00246.x. 
  38. Pigliucci, M (Jun 2009). "An extended synthesis for evolutionary biology.". Annals of the New York Academy of Sciences 1168: 218–28. PMID 19566710. doi:10.1111/j.1749-6632.2009.04578.x. 
  39. Danchin, É; Charmantier, A; Champagne, FA; Mesoudi, A; Pujol, B; Blanchet, S (Jun 17, 2011). "Beyond DNA: integrating inclusive inheritance into an extended theory of evolution.". Nature Reviews Genetics 12 (7): 475–86. PMID 21681209. doi:10.1038/nrg3028. 
  40. Carter, PJ (May 15, 2011). "Introduction to current and future protein therapeutics: a protein engineering perspective.". Experimental Cell Research 317 (9): 1261–9. PMID 21371474. doi:10.1016/j.yexcr.2011.02.013. 
  41. Bommarius, AS; Blum, JK; Abrahamson, MJ (Apr 2011). "Status of protein engineering for biocatalysts: how to design an industrially useful biocatalyst.". Current Opinion in Chemical Biology 15 (2): 194–200. PMID 21115265. doi:10.1016/j.cbpa.2010.11.011. 
  42. Tokuriki, N; Tawfik, DS (Oct 2009). "Stability effects of mutations and protein evolvability.". Current Opinion in Structural Biology 19 (5): 596–604. PMID 19765975. doi:10.1016/j.sbi.2009.08.003. 
  43. Wang, X; Minasov, G; Shoichet, BK (Jun 28, 2002). "Evolution of an antibiotic resistance enzyme constrained by stability and activity trade-offs.". Journal of Molecular Biology 320 (1): 85–95. PMID 12079336. doi:10.1016/s0022-2836(02)00400-x. 
  44. O'Loughlin, TL; Patrick, WM; Matsumura, I (Oct 2006). "Natural history as a predictor of protein evolvability.". Protein engineering, design & selection : PEDS 19 (10): 439–42. PMID 16868005. doi:10.1093/protein/gzl029. 
  45. Merlo, LM; Pepper, JW; Reid, BJ; Maley, CC (Dec 2006). "Cancer as an evolutionary and ecological process.". Nature reviews. Cancer 6 (12): 924–35. PMID 17109012. doi:10.1038/nrc2013. 
  46. Pan, D; Xue, W; Zhang, W; Liu, H; Yao, X (Oct 2012). "Understanding the drug resistance mechanism of hepatitis C virus NS3/4A to ITMN-191 due to R155K, A156V, D168A/E mutations: a computational study.". Biochimica et Biophysica Acta 1820 (10): 1526–34. PMID 22698669. doi:10.1016/j.bbagen.2012.06.001. 
  47. Woodford, N; Ellington, MJ (Jan 2007). "The emergence of antibiotic resistance by mutation.". Clinical Microbiology and Infection 13 (1): 5–18. PMID 17184282. doi:10.1111/j.1469-0691.2006.01492.x. 
  48. Labbé, P; Berticat, C; Berthomieu, A; Unal, S; Bernard, C; Weill, M; Lenormand, T (Nov 2007). "Forty years of erratic insecticide resistance evolution in the mosquito Culex pipiens.". PLOS Genetics 3 (11): e205. PMID 18020711. doi:10.1371/journal.pgen.0030205. 
  49. NEVE, P (October 2007). "Challenges for herbicide resistance evolution and management: 50 years after Harper". Weed Research 47 (5): 365–369. doi:10.1111/j.1365-3180.2007.00581.x. 
  50. Rodríguez-Rojas, A; Rodríguez-Beltrán, J; Couce, A; Blázquez, J (Aug 2013). "Antibiotics and antibiotic resistance: a bitter fight against evolution.". International journal of medical microbiology : IJMM 303 (6-7): 293–7. PMID 23517688. doi:10.1016/j.ijmm.2013.02.004. 
  51. Schenk, MF; Szendro, IG; Krug, J; de Visser, JA (Jun 2012). "Quantifying the adaptive potential of an antibiotic resistance enzyme.". PLOS Genetics 8 (6): e1002783. PMID 22761587. doi:10.1371/journal.pgen.1002783. 
  52. Read, AF; Lynch, PA; Thomas, MB (Apr 7, 2009). "How to make evolution-proof insecticides for malaria control.". PLoS Biology 7 (4): e1000058. PMID 19355786. doi:10.1371/journal.pbio.1000058.