Diferenciación celular: Diferenzas entre revisións

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Contido eliminado Contido engadido
Miguelferig (conversa | contribucións)
Sen resumo de edición
Recuperando 1 fontes e etiquetando 0 como mortas. #IABot (v2.0beta8)
Liña 21: Liña 21:
== Desdiferenciación ==
== Desdiferenciación ==
[[Ficheiro:Dedifferentiated liposarcoma - intermed mag.jpg|miniatura|dereita|[[Micrografía]] dun [[liposarcoma]] con certa diferenciación, que non é identificable como liposarcoma (beira esquerda da imaxe), e un compoñente diferenciado con [[lipoblasto]]s e incremento da [[vaso sanguíneo|vascularización]] (á dereita na imaxe). O [[tecido adiposo]] completamente diferenciado, morfoloxicamente benigno (no centro da imaxe) ten poucos vasos sanguíneos. [[Tinguidura de hematoxilina-eosina]].]]
[[Ficheiro:Dedifferentiated liposarcoma - intermed mag.jpg|miniatura|dereita|[[Micrografía]] dun [[liposarcoma]] con certa diferenciación, que non é identificable como liposarcoma (beira esquerda da imaxe), e un compoñente diferenciado con [[lipoblasto]]s e incremento da [[vaso sanguíneo|vascularización]] (á dereita na imaxe). O [[tecido adiposo]] completamente diferenciado, morfoloxicamente benigno (no centro da imaxe) ten poucos vasos sanguíneos. [[Tinguidura de hematoxilina-eosina]].]]
A desdiferenciación é un proceso celular que se dá en formas de vida basais, como en [[verme]]s e [[anfibio]]s nos cales un célula diferenciada parcial ou terminalmente volve a un estado de desenvolvemento previo máis indiferenciado, o que xeralmente forma parte dun proceso [[rexeneración (bioloxía)|rexenerativo]].<ref name="dediff1">{{Cita publicación periódica |author=Stocum DL |title=Amphibian regeneration and stem cells |journal=Curr. Top. Microbiol. Immunol. |volume=280 |pages=1–70 |year=2004 |pmid=14594207 |doi=10.1007/978-3-642-18846-6_1 |series=Current Topics in Microbiology and Immunology |isbn=978-3-540-02238-1}}</ref><ref name="dediff2">{{Cita publicación periódica |author=Casimir CM, Gates PB, Patient RK, Brockes JP |title=Evidence for dedifferentiation and metaplasia in amphibian limb regeneration from inheritance of DNA methylation |journal=Development |volume=104 |issue=4 |pages=657–668 |url=http://dev.biologists.org/cgi/content/abstract/104/4/657 |date=1988-12-01 |pmid=3268408}}</ref> A desdiferenciación tamén ocorre en plantas.<ref>{{Cita publicación periódica |author=Giles KL |title=Dedifferentiation and Regeneration in Bryophytes: A Selective Review |journal=New Zealand Journal of Botany |volume=9 |pages=689–94 |url=http://www.rsnz.org/publish/nzjb/1971/47.php |doi=10.1080/0028825x.1971.10430231}}</ref> As células en [[cultivo celular]] poden perder as propiedades que orixinalmente tiñan, como a expresión de certas proteínas, ou cambian de forma. Este proceso tamén se denomina desdiferenciación.<ref>{{Cita publicación periódica |author=Schnabel M, Marlovits S, Eckhoff G, ''et al.'' |title=Dedifferentiation-associated changes in morphology and gene expression in primary human articular chondrocytes in cell culture |journal=Osteoarthr. Cartil. |volume=10 |issue=1 |pages=62–70 |date=January 2002 |pmid=11795984 |doi=10.1053/joca.2001.0482 |url=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1063458401904820}}</ref>
A desdiferenciación é un proceso celular que se dá en formas de vida basais, como en [[verme]]s e [[anfibio]]s nos cales un célula diferenciada parcial ou terminalmente volve a un estado de desenvolvemento previo máis indiferenciado, o que xeralmente forma parte dun proceso [[rexeneración (bioloxía)|rexenerativo]].<ref name="dediff1">{{Cita publicación periódica |author=Stocum DL |title=Amphibian regeneration and stem cells |journal=Curr. Top. Microbiol. Immunol. |volume=280 |pages=1–70 |year=2004 |pmid=14594207 |doi=10.1007/978-3-642-18846-6_1 |series=Current Topics in Microbiology and Immunology |isbn=978-3-540-02238-1}}</ref><ref name="dediff2">{{Cita publicación periódica |author=Casimir CM, Gates PB, Patient RK, Brockes JP |title=Evidence for dedifferentiation and metaplasia in amphibian limb regeneration from inheritance of DNA methylation |journal=Development |volume=104 |issue=4 |pages=657–668 |url=http://dev.biologists.org/cgi/content/abstract/104/4/657 |date=1988-12-01 |pmid=3268408}}</ref> A desdiferenciación tamén ocorre en plantas.<ref>{{Cita publicación periódica |author=Giles KL |title=Dedifferentiation and Regeneration in Bryophytes: A Selective Review |journal=New Zealand Journal of Botany |volume=9 |pages=689–94 |url=http://www.rsnz.org/publish/nzjb/1971/47.php |doi=10.1080/0028825x.1971.10430231 |apelidos= |data= |revista= |data-acceso=10 de maio de 2014 |urlarquivo=https://web.archive.org/web/20081204174703/http://www.rsnz.org/publish/nzjb/1971/47.php |dataarquivo=04 de decembro de 2008 |urlmorta=si }}</ref> As células en [[cultivo celular]] poden perder as propiedades que orixinalmente tiñan, como a expresión de certas proteínas, ou cambian de forma. Este proceso tamén se denomina desdiferenciación.<ref>{{Cita publicación periódica |author=Schnabel M, Marlovits S, Eckhoff G, ''et al.'' |title=Dedifferentiation-associated changes in morphology and gene expression in primary human articular chondrocytes in cell culture |journal=Osteoarthr. Cartil. |volume=10 |issue=1 |pages=62–70 |date=January 2002 |pmid=11795984 |doi=10.1053/joca.2001.0482 |url=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1063458401904820}}</ref>


Algúns investigadores opinan que a dsdiferenciación é unproceso aberrante do ciclo de desenvolvemento normal, que pode orixinar un cancro,<ref>{{Cita publicación periódica |doi=10.2307/3431838 |author=Sell S |title=Cellular origin of cancer: dedifferentiation or stem cell maturation arrest? |journal=Environ. Health Perspect. |volume=101 |issue=Suppl 5 |pages=15–26 |date=December 1993 |pmid=7516873 |pmc=1519468 |jstor=3431838}}</ref> pero outros cren que é unha parte natural da resposta inmune que perderon os humanos nalgún momento pasado como resultado da súa [[evolución]].
Algúns investigadores opinan que a dsdiferenciación é unproceso aberrante do ciclo de desenvolvemento normal, que pode orixinar un cancro,<ref>{{Cita publicación periódica |doi=10.2307/3431838 |author=Sell S |title=Cellular origin of cancer: dedifferentiation or stem cell maturation arrest? |journal=Environ. Health Perspect. |volume=101 |issue=Suppl 5 |pages=15–26 |date=December 1993 |pmid=7516873 |pmc=1519468 |jstor=3431838}}</ref> pero outros cren que é unha parte natural da resposta inmune que perderon os humanos nalgún momento pasado como resultado da súa [[evolución]].

Revisión como estaba o 23 de agosto de 2018 ás 07:51

En bioloxía do desenvolvemento, a diferenciación celular é o proceso polo cal unha célula menos especializada se converte noutro tipo celular máis especializado. A diferenciación ocorre numerosas veces durante o desenvolvemento dun organismo pluricelular, xa que o organismo cambia desde un simple cigoto inicial a un sistema complexo de distintos tecidos e moitos tipos celulares, e a diferenciación continúa na vida adulta porque as células nais do adulto se dividen e orixinan células fillas completamente diferenciadas durante a reparación dos tecidos ou a renovación normal das células. A diferenciación pode cambiar drasticamente o tamaño dunha célula, a súa forma, potencial de membrana, actividade metabólica, e capacidade de resposta a sinais. Estes cambios débense en grande medida a modificacións na expresión xénica que están moi controladas. Con poucas excepcións, a diferenciaciónn celular case nunca implica un cambio nas secuencias de ADN da célula. Deste modo, diferentes células poden adquirir características físicas e capacidades moi distintas a pesar de que todas teñen o mesmo xenoma.

A capacidade de diferenciación dunha célula en tipos distitos varía dependendo da clase de célula, e as de maior capacidade son as chamadas totipotentes e pluripotentes. Unha célula que pode diferenciarse en todos os tipos celulares dun organismo adulto denomínase pluripotente. Ditas células denomínanse células nais embrionarias nos animais e células meristemáticas nas plantas superiores. Unha célula que pode diferenciarse en todo tipo de células, incluíndo as do tecido placentario, denomínase totipotente. Nos mamíferos só o cigoto e os primeiros blastómeros formados a partir del son totipotentes, mentres que nas plantas moitas células diferenciadas poden facerse totipotentes utilizando técnicas simples de laboratorio. En citopatoloxía, o nivel de diferenciación celular utilízase como unha medida da progresión do cancro. O grao dun tumor é un marcador da diferenciación que presenta unha célula tumoral.[1]

Tipos de células de mamíferos e desenvolvemento

No corpo dun mamífero podemos encontrar tres tipos básicos de células: células xerminais, células somáticas, e células nais (ou troncais). Todas e cada unha das aproximadamente 1014 células que hai nun humano adulto teñen a súa propia copia ou copias do xenoma agás certos tipos celulares, como os glóbulos vermellos, que carecen de núcleo no seu estado completamente diferenciado (téñeno inicialmente). A maioría das células son diploides, e teñen dúas copias de cada cromosoma. Tales células, chamadas células somáticas, constitúen a maior parte do corpo humano e diferenciáronse para especializarse en diferentes funcións.

As células da liña xerminal son as que orixinan os gametos (ovocitos e espermatozoides) e pasan o seu xenoma ás seguintes xeracións. As células nais, pola súa parte, teñen a capacidade de dividirse por períodos de tempo indefinidos e dan lugar a células especializadas e a outras células fillas que se manteñen como células nais.

O cigoto ten a potencialidade de orixinar un organismo enteiro. Nas primeiras horas despois da formación do cigoto, este divídese formando células idénticas. Nos humanos, catro días despois e tras varios ciclos de divisións, as células empezan a especializarse, formando unha esfera oca de células chamada blastociste. O blastociste ten unha capa externa de células, e no interior da súa esfera oca, hai un grupo de células chamado masa de células interna, as cales formarán virtualmente todos os tipos de tecidos do corpo humano, pero non poderían formar un organismo enteiro, polo que son pluripotentes.

As células nais pluripotentes seguen especializándose en células proxenitoras multipotentes, que dan lugar ás células funcionais do corpo. Entre estas células están as células nais hematopoéticas (células nais adultas), as células nais mesenquimais (adultas), as células nais epiteliais (células proxenitoras) ou as células satélite musculares (proxenitoras), entre outras.

A partir da blástula embrionaria dunha soa capa orixiínanse as tres capas embrionarias primarias de mamíferos, que son o ectoderma, mesoderma e endoderma. O ectoderma orixinará a pel e o sistema nervioso, o mesoderma os ósos e o tecido muscular, e o endoderma forma os tecidos dos órganos internos.

Diferenciación celular en plantas superiores

A diferenciación en plantas superiores prodúcese a partir das células meristemáticas que son recrutadas para dar lugar ás células maduras que forman parte dos órganos da planta. Os cambios que se producen na célula afectan desde ao contido celular ou estrutura da parede, ata as relacións entre células veciñas (espazos entre células ou crecemento diferencial dunhas respecto a outras).

Está demostrado que os xenes da familia WOX están relacionados coa organización de grupos de células durante o desenvolvemento da planta. Segundo estudos realizados no desenvolvemento de Arabidopsis thaliana e Solanum lycopersicum (tomate) nos que se observou a transcrición e función dos xenes WOX4, constatouse que estes xenes están implicados na raíz e no talo en crecemento no desenvolvemento dos feixes vasculares dos órganos laterais en ambas as especies. Unha redución da expresión de WOX4 mediante interferencia de ARN en Arabidopsis tivo como consecuencia a formación de plantas de pequeno tamaño cun floema e xilema sen diferenciar ou diferenciado dando só condutos máis pequenos do normal. Os datos obtidos, suxiren que os xenes WOX4 promoven a diferenciación ou a non diferenciación do procámbium vascular.

Desdiferenciación

Micrografía dun liposarcoma con certa diferenciación, que non é identificable como liposarcoma (beira esquerda da imaxe), e un compoñente diferenciado con lipoblastos e incremento da vascularización (á dereita na imaxe). O tecido adiposo completamente diferenciado, morfoloxicamente benigno (no centro da imaxe) ten poucos vasos sanguíneos. Tinguidura de hematoxilina-eosina.

A desdiferenciación é un proceso celular que se dá en formas de vida basais, como en vermes e anfibios nos cales un célula diferenciada parcial ou terminalmente volve a un estado de desenvolvemento previo máis indiferenciado, o que xeralmente forma parte dun proceso rexenerativo.[2][3] A desdiferenciación tamén ocorre en plantas.[4] As células en cultivo celular poden perder as propiedades que orixinalmente tiñan, como a expresión de certas proteínas, ou cambian de forma. Este proceso tamén se denomina desdiferenciación.[5]

Algúns investigadores opinan que a dsdiferenciación é unproceso aberrante do ciclo de desenvolvemento normal, que pode orixinar un cancro,[6] pero outros cren que é unha parte natural da resposta inmune que perderon os humanos nalgún momento pasado como resultado da súa evolución.

Descubriuse unha pequena molécula chamada reversina, que é un análogo de purina, que induce a desdiferenciación dos miotubos. Estas células desdiferenciadas poden despois rediferenciarse en osteoblastos e adipocitos.[7]

Métodos de desdiferenciación

Hai varios métodos para reverter as células somáticas adultas ao estado de pluripotencia ou totipotencia. No caso da totipotencia, a reprogramación está mediada por un ovocito en metafase II maduro como na transferencia nuclear de célula somática (Wilmut et al., 1997). Traballos recentes demostraron a fraxilidade dos cigotos enucleados ou de blastómeros temperáns detidos quimicamente durante a mitose, nos que se produce rotura da envoltura nuclear, para soportar a reprogramación á totipotencia nun proceso chamado transferencia cromosómica (Egli e Eggan, 2010).

Os métodos de reprogramación directa úsanse na reversión á pluripotencia; aínda que os vehículos e biotipos varían considerablemente en eficacia (Takahashi e Yamanaka, 2006). A transdución mediada por virus é eficaz na desdiferenciación á pluripotencia por medio de rutas retrovirais ou de ADN viral pero leva aparellado o problema da inactivación insercional. Adicionalmente, demostrouse a reprogramación epixenética pola expresión reforzada de OSKM por medio de rutas de ADN como ADN de plásmido, minicírculos, transposóns, episomas e constructos de ADN multicistrónico dirixidos por recombinación homóloga; porén, estes métodos poden provocar alteracións potenciais no xenoma receptor pola inserción de xenes (Ho et al., 2010). Aínda que a transdución mediada por proteínas serve para a reprogramación de células adultas a pluripotentes, o método é incómodo e require a expresión dunha proteína recombinante e unha purificación coidadosa, e reprograma con moi baixas frecuencias (Kim et al., 2009). Un problema importante de usar ARN para reprogramar células é a súa fraxilidade e que os biotipos de ARN monocatenario activan as vías da defensa innata antiviral como os interferóns e as vías dependentes de NF-κB. O ARN transcrito in vitro, con modificacións estabilizantes como unha carapucha 5' de 5-metilguanosina ou ribonucleobases substituídas, por exemplo o pseudouracilo, é 35 veces máis eficaz que a transdución viral e ten o beneficio adicional de non alterar o xenoma somático (Warren et al., 2010).

Mecanismos

Mecanismos da diferenciación celular.

Cada tipo celular especializado dun organismo expresa un subconxunto de todos os xenes do seu xenoma. Cada tipo celular defínese polo seu patrón particular de regulación da expresión xénica. A diferenciación celular é así unha transición da célula dun tipo a outro e implica un cambio desde un patrón de expresión xénica a outro. A diferenciación celular durante o desenvolvemento pode entenderse como o resultado dunha rede regulatoria de xenes. Un xene regulador e os seus módulos cis-regulatorios son nodos nesta rede regulatoria de xenes, que reciben sinais de entrada (input) e xeran sinais de saída (output) noutras partes da rede.[8] O enfoque que fai a bioloxía de sistemas á bioloxía do desenvolvemento subliña a importancia de investigar o modo en que interaccionan os mecanismos de desenvolvemento para producir patróns predicibles (morfoxénese). Porén, propúxose recentemente unha visión alternativa, que está baseada na expresión xénica estocástica, na que a diferenciación celular é o resultado dun proceso de presión selectiva darwiniana que ocorre entre as células. Neste marco, as redes de xenes e proteínas son o resultado de procesos celulares e non a súa causa. Ver: darwinismo celular.

Xeralmente os procesos celulares conservados evolutivamente implicados nos mecanismos celulares que controlan estes cambios son só duns poucos tipos. Os principais tipos de procesos celulares que controlan a diferenciación celular son a sinalización celular. Moitas das moléculas sinalizadoras que transmiten información de célula a célula durante o control da diferenciaciónn celular denomínanse factores de crecemento. Aínda que os detalles das vías de transdución de sinais específicas varían, estas vías a miúdo comparten as seguintes etapas xerais. Un ligando producido por unha célula únese a un receptor no lado extracelular doutra célula, inducindo un cambio conformacional no receptor. A forma do dominio citoplasmático do receptor cambia, e o receptor adquire unha actividade encimática. O receptor despois cataliza reaccións que fosforilan outras proteínas, activándoas. Unha fervenza de reaccións de fosforilación activa finalmente un factor de transcrición dormente ou proteína citoesquelética, contribuíndo así ao proceso de diferenciación na célula diana.[9] As células e os tecidos poden variar en competencia, é dicir, na súa capacidade de responderen a sinais externos.[10]

A indución de sinais refírese ás fervenzas de eventos de sinalización, durante os cales a célula ou os sinais dos tecidos se envían a outra célula ou tecido para influenciar o seu desenvolvemento.[10] Yamamoto e Jeffery[11] investigaron o papel da lente na formación dos ollos dos peixes que habitan en covas e na superficie, que é un exemplo claro de indución.[10] Por medio de transplantes recíprocos, Yamamoto e Jeffery[11] atoparon que a vesícula da lente dos peixes de superficie pode inducir o desenvolvemento doutras partes do ollo tanto nos peixes moradores de covas coma de superficie, mentres que a vesícula da lente dos peixes de covas non pode facelo.[10]

Outro importante mecanismo entra dentro da categoría das divisións celulares asimétricas, divisións que dan lugar a células fillas con destinos de desenvolvemento distintos. As divisións celulares asimétricas poden ocorrer a causa de determinantes citoplasmáticos maternos expresados asimetricamente ou debido a sinalización.[10] No primeiro destes mecanismos, créanse células fillas distintas durante a citocinese debido a unha distribución desigual de moléculas reguladoras na célula parental; o citoplasma diferente que herda cada célula filla dá lugar a un patrón distinto de diferenciación en cada célula filla. Un exemplo ben estudado de formación de patrón por división celular asimétrica é o patrón do eixe corporal de Drosophila. As moléculas de ARN son un importante tipo de sinal de control intracelular da diferenciación. A base xenética e molecular das divisións celulares asimétricas tamén se estudou nas algas verdes do xénero Volvox, un sistema modelo para estudar como os organismos unicelulares poden evolucionar a organismos pluricelulares.[10] Na especie Volvox carteri, as 16 células do hemisferio anterior dun embrión de 32 células divídense asimetricamente, producindo cada unha unha célula filla grande e outra pequena. O tamaño da célula ao final de todas as divisións celulares determina se esta se converterá nunha célula xerminal especializada ou nunha célula somática.[10][12]

Control epixenético da diferenciación celular

Como cada célula dun organismo, independentemente do tipo que sexa, ten o mesmo xenoma, a determinación do tipo celular debe ocorrer no nivel da expresión dos xenes. Aínda que a regulación da expresión xénica pode ocorrer por medio de elementos cis- ou trans-regulatorios como son os promotores e amplificadores (enhancers) dos xenes, xorde o problema de como se mantén este patrón de expresión ao longo de numerosas xeracións de división celular. Os procesos epixenéticos xogan un papel fundamental na regulación da decisión de destinar a unha célula a ser unha célula nai, proxenitora ou madura diferenciada. Este capítulo centrarase principalmente nas células nais de mamíferos.

Importancia do control epixenético

Lister R. et. al. nunha publicación de 2011 avaliaron a extensión e complexidade do papel dos procesos epixenéticos na determinación da diferenciación que vai sufrir unha célula [13] mediante a programación epixenómica aberrante de células nais pluripotentes inducidas humanas (iPSCs). Como as células nais pluripotentes inducidas se cre que imitan as células nais embrionarias (ESC) nas súas propiedades pluripotentes, deberían existir poucas diferenzas epixenéticas entre elas. Para comprobaren esta predición, os autores realizaron o perfil de xenoma completo dos patróns de metilación do ADN en varias células nais embrionarias humanas, en iPSC, e en liñas de células proxenitoras.

No experimeto de Lister et al. reprogramáronse células adiposas femininas, do pulmón fibroblastos, e fibroblastos do prepucio a un estado pluripotente inducido cos xenes OCT4, SOX2, KLF4, e MYC. Comparáronse os patróns de metilación do ADN en ESCs, iPSCs, e células somáticas, e observáronse semellanzas significativas nos niveis de metilación entre células pluripotentes inducidas e embrionarias. Arredor do 80% dos dinucleótidos CG nas ESCs e iPSCs estaban metilados, e igualmente o estaban só o 60% dos dinucleótidos CG nas células somáticas. Ademais, as células somáticas posúían mínimos niveis de metilación de citosinas fóra dos dinucleótidos CG, mentres que as células pluripotentes inducidas posuían niveis similares de metilación que as células embrionais, entre o 0,5 e o 1,5%. Así, en correspondencia coas súas respectivas actividades transcricionais,[13] os patróns de metilación do ADN, polo menos a nivel xenómico, son similares en ESCs e en iPSCs.

Porén, ao examinaren máis detidamente os patróns de metilación, descubriron que había 1175 rexións de metilación diferencial en dinucleótidos CG entre polo menos unha liña celular iPs ou ES. Comparando estas rexións de metilación diferencial con rexións de metilación de citosina nas células somáticas orixinais, o 44-49% das rexións metiladas diferencialmente mostraban patróns de metilación das respectivas células somáticas proxenitoras, mentres que o 51-56% destas rexións eran difeentes tanto das liñas celulares embrionais coma proxenitoras. A diferenciación inducida in vitro de liñas iPSC presentou transmisión do 88% e 46% de rexións hiper e hipometiladas diferencialmente, respectivamente.

Poden tirarse dúas conclusións deste estudo. A primeira, que o proceso epixenético está moi implicado na determinación da diferenciación das células, como indican os niveis similares de metilación de citosina entre as células pluripotentes inducidas e as células nais embrionais, que concorda cos seus respectivos patróns de transcrición. Segundo, os mecanismos de desdiferenciación (e por extensión, diferenciación) son moi complexos e non poden ser duplicados facilmente, como indica o número significativo de rexións metiladas diferencialmente entre as liñas celulares iPS e as ES.

Algúns dos mecanismos epixenéticos que se cre que regulan a diferenciación celular explícanse a continuación.

Mecanismos de regulación epixenética

Factores pioneiros (Oct4, Sox2, Nanog)

Tres factores pioneiros de transcrición, OCT4, SOX2, e NANOG, o primeiro dos cales utilizado na reprogramación iPSC, exprésanse fortemente en células nais embrionais indeferenciadas e son necesarios para o mantemento da súa pluripotencia.[14] Crese que o fan por medio de alteracións da estrutura da cromatina, como a modificación de histonas e a metilación do ADN, para restrinxir ou permitir a transcrición dos xenes diana.

Complexo represivo Polycomb (PRC2)

No campo do silenciamento de xenes, o complexo represivo Polycomb 2, que é unha das dúas clases da familia de proteínas do grupo Polycomb (PcG), cataliza a di- e trimetilación da histona H3 na lisina 27 (H3K27me2/me3).[14][15] Ao unirse ao nucleosoma etiquetado con H3K27me2/3, a PRC1 (que tamén é un complexo da familia de proteínas PcG) cataliza a mono-ubiquitinilación da histona H2A na lisina 119 (H2AK119Ub1), bloqueando a actividade da ARN polimerase II e dando lugar a unha supresión transcricional.[14] As células nais embrionais con knockout para PcG non se diferencian eficazmente nas tres capas xerminais, e a deleción dos xenes PRC1 e PRC2 produce un incremento da expresión de xenes afiliados a liñaxe e unha diferenciación fóra do programa normal.[14] Presumiblemente, os complexos PcG son responsables da represión transcricional de xenes que promoven a diferenciación e o desenvolvemento.

Grupo de proteínas Trithorax (TrxG)

Alternativamente, despois de recibiren sinais de diferenciación, as proteínas PcG recrútanse nos promotores de factores de transcrición de pluripotencia. As células nais embrionais deficientes en PcG poden empezar a diferenciarse pero non poden manter o fenotipo diferenciado.[14] Simultaneamente, os xenes que promocionan a diferenciación e desenvolvemento son activados polos reguladores da cromatina do grupo Trithorax (TrxG) e perden a súa represión.[14][15] As proteínas TrxG son recrutadas en rexións con alta actividade transcricional, nas que catalizan a trimetilación da histona H3 na lisina 4 (H3K4me3) e promoven a activación de xenes por medio da acetilación de histonas.[15] As PcG e os complexos TrxG establecen unha competición directa e crese que son funcionalmente antagonistas, creando en loci que promoven o desenvolvemento e diferenciación, o que se denomina “dominio bivalente” e fan que estes xenes sensibles sufran unha rápida indución ou represión.[16]

Metilación do ADN

A regulación da expresión xénica conséguese ademais por medio de metilación do ADN, na cal a metilación mediada por ADN metiltransferase de residuos de citosina en dinucleótidos CpG mantén a represión heredable ao controlar a accesibilidade ao ADN.[16] A maioría de sitios CpG en células nais embrionais non están metilados e parecen estar asociados con nucleosomas que levan H3K4me3.[14] Despois da diferenciación, un pequeno número de xenes, como o OCT4 e o NANOG,[16] están metilados e os seus promotores reprimidos para impedir a súa futura expresión. As células nais embrionais con metilación deficiente entran rapidamente en apoptose despois da súa diferenciación in vitro.[14]

Posicionamento de nucleosomas

Aínda que a secuencia de ADN de case todas as células dun organismo é a mesma, os patróns de unión dos factores de transcrición e os patróns correspondentes de expresión xénica son diferentes. En grande medida, as diferenzas na unión de factores de transcrición están determinados pola accesibilidade á cromatina dos seus sitios de unión por medio de modificación de histonas e/ou factores pioneiros. En particular, é importante saber se un nucleosoma está cubrindo un sitio de unión xenómico ou non. Estudos recentes dilucidaron o papel do posicionamento de nucleosomas durante o desenvolvemento de células nais.[17]

Papel da sinalización no control epixenético

Pénsase que a sinalización celular inflúe no proceso epixenético que goberna a diferenciación celular. Esta influencia debería existir, xa que é razoable pensar que a sinalización extrínseca pode levar a unha remodelación epixenética, igual que pode levar a cambios na expresión xénica por medio da activación ou represión de diferentes factores de transcrición. Disponse de poucos datos directos sobre os sinais específicos que inflúen no epixenoma, e a maioría do noso coñecemento actual consiste en especulacións sobre candidatos plausibles a reguladores da remodelación epixenética.[18] Neste artigo discutirase primeiro os principais candidatos que se cre están implicados na indución e o mantemento das células nais embrionais e da súa proxenie diferenciada, e despois verase un exemplo de vías de sinalización específicas nas cales existe máis evidencia directa deste papel no cambio epixenético.

O primeiro candidato principal é a vía de sinalización Wnt. A vía Wnt está implicada en todos os estadios de diferenciación, e o ligando Wnt3a pode substituír a sobreexpresión de c-Myc na xeración de células nais pluripotentes inducidas.[18] Por outra parte, a alteración da ß-catenina, un compoñente da vía de sinalización Wnt, dá lugar a unha diminución da proliferación dos proxenitores neurais.

Os factores de crecemento compoñen o segundo maior conxunto de candidatos para ser reguladores epixenéticos da diferenciación celular. Estes morfóxenos son fundamentais para o desenvolvemento, e inclúen as proteínas morfoxenéticas do óso, os factores de crecemento transformantes (TGFs), e os factores de crecemento de fibroblastos (FGFs). Os TGFs e FGFs manteñen a expresión de OCT4, SOX2, e NANOG por unha sinalización augas abaixo das proteínas Smad.[18] A depleción de factores de crecemento promove a diferenciación de células nais embrionais, mentres que os xenes con cromatina bivalente poden facerse máis restritivos ou máis permisivos na súa transcrición.[18]

Outras vías de sinalización considéranse tamén candidatos principais. As citocinas factores inhibidores da leucemia están asociadas co mantemento das células nais embrionais de rato en estado indiferenciado. Isto conséguese por medio da activación nelas da vía Jak-STAT3, a cal é necesaria e suficiente para manter a pluripotencia destas células nais embrionais de rato.[19] O ácido retinoico pode inducir a diferenciación das células embrionais humanas e de rato,[18] e a sinalización Notch está implicada na proliferación e autorrenovación de células nais. Finalmente, a proteína Sonic hedgehog[20], ademais do seu papel como morfóxeno, promove a diferenciación de células nais embrionarias e a autorrenovación de células nais somáticas.[18]

O problema é que a posible intervención destas vías de sinalización no cotrol da diferenciación infírese principalmente sobre a base do seu papel no desenvolvemento e diferenciación celular. Aínda que a regulación epixenética é necesaria para dirixir a diferenciación celular, non é suficiente para este proceso. A modulación directa da expresión xénica por medio da modificación de factores de transcrición xoga un papel clave que debe distinguirse dos cambios epixenéticos herdables que poden persistir mesmo en ausencia dos sinais ambientais orixinais. Só hai unhs poucos exemplos actualmente de vías de sinalización que orixinen cambios epixenéticos que alteran o destino da célula, e un deles é a expresión de Sonic hedgehog.

A expresión de Shh (Sonic hedgehog) regula á alza a produción de Bmi1, un compoñente do complexo PcG, que recoñece a H3K27me3. Isto ocorre dun modo dependente de Gli, xa que Gli1 e Gli2 son efectores de augas abaixo da vía de sinalización Hedgehog. En cultivo, Bmi1 media a capacidade da vía Hedgehog de promover a autorrenovación das células nais mamarias humanas.[21] Tanto en humanos coma en ratos, os investigadores mostraron que Bmi1 se expresa fortemente en células precursoras do gránulo cerebelar inmaduro. Cando a Bmi1 se lle fai un knocked out no rato, iso dá lugar a unha alteración do desenvolvemento cerebelar, producíndose significativas reducións na masa cerebral postnatal xunto con anormalidades no control motor e o comportamento.[22] Un estudo separado mostrou unha diminución significativa da proliferación de células nais neurais xunto cun incremento da proliferación de astrocitos no rato Bmi nulo.[23]

En resumo, o papel da sinalización no control epixenético do destino de diferenciación da célula en mamíferos descoñécese en grande medida, mais hai varios exemplos que indican a probable existencia de tales mecanismos.

Notas

  1. "NCI Dictionary of Cancer Terms". National Cancer Institute. Consultado o 1 November 2013. 
  2. Stocum DL (2004). "Amphibian regeneration and stem cells". Curr. Top. Microbiol. Immunol. Current Topics in Microbiology and Immunology 280: 1–70. ISBN 978-3-540-02238-1. PMID 14594207. doi:10.1007/978-3-642-18846-6_1. 
  3. Casimir CM, Gates PB, Patient RK, Brockes JP (1988-12-01). "Evidence for dedifferentiation and metaplasia in amphibian limb regeneration from inheritance of DNA methylation". Development 104 (4): 657–668. PMID 3268408. 
  4. Giles KL. "Dedifferentiation and Regeneration in Bryophytes: A Selective Review". New Zealand Journal of Botany 9: 689–94. doi:10.1080/0028825x.1971.10430231. Arquivado dende o orixinal o 04 de decembro de 2008. Consultado o 10 de maio de 2014. 
  5. Schnabel M, Marlovits S, Eckhoff G; et al. (January 2002). "Dedifferentiation-associated changes in morphology and gene expression in primary human articular chondrocytes in cell culture". Osteoarthr. Cartil. 10 (1): 62–70. PMID 11795984. doi:10.1053/joca.2001.0482. 
  6. Sell S (December 1993). "Cellular origin of cancer: dedifferentiation or stem cell maturation arrest?". Environ. Health Perspect. 101 (Suppl 5): 15–26. JSTOR 3431838. PMC 1519468. PMID 7516873. doi:10.2307/3431838. 
  7. Tsonis PA (April 2004). "Stem cells from differentiated cells". Mol. Interv. 4 (2): 81–3. PMID 15087480. doi:10.1124/mi.4.2.4. 
  8. DeLeon SBT; EH Davidson (2007). "Gene regulation: Gene control network in development". Annual Review of Biophysics and Biomolecular Structure 36: 191–212. doi:10.1146/annurev.biophys.35.040405.102002. 
  9. Knisely, Karen; Gilbert, Scott F. (2009). Developmental Biology (8th ed.). Sunderland, Mass: Sinauer Associates. p. 147. ISBN 0-87893-371-9. 
  10. 10,0 10,1 10,2 10,3 10,4 10,5 10,6 Rudel and Sommer; The evolution of developmental mechanisms. Developmental Biology 264, 15-37, 2003 Rudel, D.; Sommer, R. J. (2003). "The evolution of developmental mechanisms". Developmental Biology 264 (1): 15–37. doi:10.1016/S0012-1606(03)00353-1. PMID 14623229.
  11. 11,0 11,1 Yamamoto Y and WR Jeffery; Central role for the lens in cave fish eye degeneration. Science 289 (5479), 631-633, 2000 Yamamoto, Y.; Jeffery, W. R. (2000). "Central Role for the Lens in Cave Fish Eye Degeneration". Science 289 (5479): 631–633. Bibcode:2000Sci...289..631Y. doi:10.1126/science.289.5479.631. PMID 10915628.
  12. Kirk MM, A Ransick, SE Mcrae, DL Kirk; The relationship between cell size and cell fate in Volvox carteri. Journal of Cell Biology 123, 191-208, 1993 Kirk, M. M.; Ransick, A.; McRae, S. E.; Kirk, D. L. (1993). "The relationship between cell size and cell fate in Volvox carteri". Journal of Cell Biology 123 (1): 191–208. doi:10.1083/jcb.123.1.191. PMC 2119814. PMID 8408198.
  13. 13,0 13,1 Lister R; et al. (2011). "Hotspots of aberrant epigenomic reprogramming in human induced pluripotent stem cells". Nature 471 (7336): 68–73. Bibcode:2011Natur.471...68L. PMC 3100360. PMID 21289626. doi:10.1038/nature09798. 
  14. 14,0 14,1 14,2 14,3 14,4 14,5 14,6 14,7 Christophersen NS, Helin K (2010). "Epigenetic control of embryonic stem cell fate". J Exp Med 207 (11): 2287–95. PMC 2964577. PMID 20975044. doi:10.1084/jem.20101438. 
  15. 15,0 15,1 15,2 Guenther MG, Young RA (2010). "Repressive Transcription". Science 329 (5988): 150–1. Bibcode:2010Sci...329..150G. PMC 3006433. PMID 20616255. doi:10.1126/science.1193995. 
  16. 16,0 16,1 16,2 Meissner A (2010). "Epigenetic modifications in pluripotent and differentiated cells". Nat Biotechnol 28 (10): 1079–88. PMID 20944600. doi:10.1038/nbt.1684. 
  17. Teif VB, Vainshtein Y, Caudron-Herger M, Mallm JP, Marth C, Höfer T, Rippe K. (2012). "Genome-wide nucleosome positioning during embryonic stem cell development". Nat Struct Mol Biol. 19 (11): 1185–92. PMID 23085715. doi:10.1038/nsmb.2419. 
  18. 18,0 18,1 18,2 18,3 18,4 18,5 Mohammad HP, Baylin SB (2010). "Linking cell signaling and the epigenetic machinery". Nat Biotechnol 28 (10): 1033–8. PMID 20944593. doi:10.1038/nbt1010-1033. 
  19. Niwa H, Burdon T, Chambers I, Smith A (1998). "Self-renewal of pluripotent embryonic stem cells is mediated via activation of STAT3". Genes Dev 12 (13): 2048–60. PMC 316954. PMID 9649508. doi:10.1101/gad.12.13.2048. 
  20. Identificouse primeiro no xene de Drosophila hedgehog (ourizocacho), cuxos mutantes estaban cubertos de dentículos e parecían ourizos na etapa de embrión.
  21. Liu S; et al. (2006). "Hedgehog Signaling and Bmi-1 Regulate Self-renewal of Normal and Malignant Human Mammary Stem Cells". Cancer Res 66 (12): 6063–71. PMID 16778178. doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-0054. 
  22. Leung C; et al. (2004). "Bmi1 is essential for cerebellar development and is overexpressed in human medulloblastomas". Nature 428 (6980): 337–41. Bibcode:2004Natur.428..337L. PMID 15029199. doi:10.1038/nature02385. 
  23. Zencak D; et al. (2005). "Bmi1 loss produces an increase in astroglial cells and a decrease in neural stem cell population and proliferation". J Neurosci 25 (24): 5774–83. PMID 15958744. doi:10.1523/JNEUROSCI.3452-04.2005.