Diferenzas entre revisións de «Paracetamol»

Saltar ata a navegación Saltar á procura
acedo>ácido
(amaño modelos)
(acedo>ácido)
 
== Historia ==
Na antigüidade e durante o [[Medievo]], os únicos axentes [[antipirético]]s coñecidos eran compostos presentes na cortiza do [[salgueiro]] (unha familia de compostos coñecidos como salicilinas, os cales finalmente deron lugar ao [[acedoácido acetilsalicílico]]), e outros contidos na cortiza da [[quina]]. A cortiza da quina así mesmo era usada para a obtención de [[quinina]], composto con actividade anti[[malaria]]. A quinina en si mesma tamén ten actividade antipirética. Os esforzos para illar e purificar a salicilina e o [[acedoácido salicílico]] tiveron lugar durante mediados e finais do [[século XIX]].
 
Cando a quina empezou a escasear nos [[anos 1880]], a xente empezou a buscar alternativas. Dous axentes antipiréticos alternativos foron desenvolvidos nos anos 1880: a [[acetanilida]] en 1886 e a [[fenacetina]] en [[1887]]. Nese momento, o paracetamol xa fora sintetizado por Harmon Morse de Northrop mediante a [[redución-oxidación|redución]] do ''p''-nitrofenol en [[acedoácido acético]] glacial. Este feito produciuse en 1873, pero o paracetamol non se usou con fins médicos durante dúas décadas. En 1893, o paracetamol foi atopado nos ouriños de persoas que inxeriran fenacetina e foi illado como un composto branco e cristalino de sabor amargo. En 1899, o paracetamol foi identificado como un metabolito da acetanilida. Devandito descubrimento foi amplamente ignorado naquel momento.
[[Ficheiro:Axelrod.jpg|miniatura|200px|Julius Axelrod, galardoado co Premio Nobel de Medicina en [[1970]].]]
 
En 1946, o Instituto para o Estudo de Drogas Analxésicas e Sedantes outorgou unha subvención ao Ministerio de Sanidade de [[Nova York]] para estudar os problemas asociados co uso de analxésicos. Bernard Brodie e [[Julius Axelrod]] foron asignados para investigar por que compostos non relacionados coa aspirina daban lugar a [[metahemoglobinemia]], un [[síndrome]] non letal consistente na deformación da [[molécula]] da [[hemoglobina]] e por tanto causante da súa incapacidade para transportar [[osíxeno]] de forma efectiva. En [[1948]] ambos os investigadores relacionaron o uso da acetanilida coa metahemoglobinemia e deduciron que o seu efecto analxésico era debido ao seu metabolito paracetamol. Propuxeron o uso de paracetamol (acetaminofén) xa que este non tiña os efectos [[tóxico]]s da acetanilida.<ref name="Jpharmacol1948-Brodie">Brodie BB & Axelrod J (1948). ''J. Pharmacol. Exp. Ther.'' '''94''': 29-38.</ref>
 
O paracetamol foi posto á venda nos [[Estados Unidos]] en [[1955]] baixo o nome comercial Tylenol. En [[1956]], pastillas de 500 mg de paracetamol puxéronse á venda no [[Reino Unido]] baixo o nome de Panadol, producido por Frederick Stearns & Co, unha filial de Sterling Drug Inc. Ao principio Panadol estivo dispoñible unicamente con [[receita médica]], para o alivio da dor e a [[febre]], e foi anunciado como "inocuo para o estómago", debido a que outros analxésicos da época contiñan acedoácido acetilsalicílico, un irritante coñecido do [[estómago]], pero xa en abril do 2009 a [[Administración de Alimentos e Medicamentos]] de [[EUA]] obriga a fabricantes a informar que o paracetamol, cando se administra en doses moi altas ou xunto con bebidas alcohólicas, pode ser altamente tóxico e potencialmente mortal, en virtude dos danos que pode causar ao fígado.<ref> [http://www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/drugs/drugsafetyandriskmanagementadvisorycommittee/ucm168778.pdf Briefing Materials For Drug Safety And Risk Management Anesthetic And Life Support And Nonprescription Drugs Advisory Commitee Meeting] </ref> En xuño de [[1958]] comercializouse unha formulación para nenos, Panadol Elixir. En [[1963]] o paracetamol engadiuse ao [[vademécum]] británico, e desde entón popularizouse como un analxésico con poucos [[efectos secundarios]] e con poucas interaccións con outros medicamentos.
 
A [[patente]] sobre o paracetamol expirou nos Estados Unidos, e varios xenéricos están amplamente dispoñibles baixo a Acta de Competitividade de Prezos e a Lei de Restauración de Patentes de [[1984]], aínda que certos preparados de Tylenol estiveron protexidos até o 2007. Nos EUA, a patente número 6.126.967 do [[3 de setembro]] de [[1998]] foi concedida para a "liberación estendida de preparados de acetaminofén".
[[Ficheiro:Panadol suppositories.jpg|esquerda|miniatura|180px|Supositorios de paracetamol.]]
 
Normalmente comercialízase como suspensión líquida, en [[comprimido]]s ou como [[supositorio]]. Dada a súa ampla dispoñibilidade, en moitas ocasións a súa eficacia está infravalorada.{{Cómpre referencia|data=Xaneiro 2009}}
 
O ''Panadol'', que se vende en [[Europa]], [[América Latina]], [[Asia]] e [[Australia]], é a marca máis estendida, vendida en máis de 80 países. En [[Norteamérica]], o paracetamol véndese como xenérico ou baixo varias marcas: por exemplo ''Tylenol'' (McNeil - PPC, Inc), ''Anacin 3'' e ''Datril''.
 
Nalgunhas formulacións o paracetamol combínase co [[opioide]] [[codeína]], ás veces chamado co-codamol, por exemplo o [[Algidol]] ([[Almirall]]) en [[España]], o que o converte en máis tóxico{{Cómpre referencia|data=Abril 2010}}. Nos Estados Unidos e [[Canadá]] véndese como Tylenol 1/2/3/4; nos Estados Unidos só se pode adquirir con [[receita médica]], o contrario que en [[Canadá]]. No [[Reino Unido]] e noutros moitos países, esta combinación véndese como Tylex CD e Panadeine. Outras marcas dispoñibles son: Captin, Disprol, Dymadon, Fensum, Hedex, Mexalen, Nofedol, Pediapirin, Atamel e Perfalgan. En [[España]] pode adquirirse indistintamente como xenérico ou como medicamento "de marca", como o moi coñecido ''Efferalgan'' de ([[Upsa Laboratoires]]), ''Termalgin'' ([[Novartis]]), ''Gelocatil'' ou ''Frenadol'' (composto con [[Dextrometorfano]], [[acedoácido ascórbico]] e [[clorfenamina]] comercializado por [[McNeil]]).
 
Tamén se pode combinar con [[oxicodona]], por exemplo o ''Percocet'' en Estados Unidos.
 
== Síntese ==
As [[Reacción química|reacción]] do [[p-aminofenol]] con [[anhídrido acético]], produce a acetilación do primeiro, obténdose como produtos o paracetamol e [[acedoácido acético]].
[[Ficheiro:Synthesis of paracetamol.png|miniatura|400px|[[Síntese química]] do paracetamol.]]
 
 
== Farmacodinamia ==
Durante moito tempo creuse que o mecanismo de acción do paracetamol é similar ao do [[acedoácido acetilsalicílico]] (AAS). É dicir, que actúa reducindo a síntese de [[prostaglandina]]s, compostos relacionados cos procesos febrís e a dor, inhibindo a [[ciclooxigenasa]] (COX).
 
Con todo, hai diferenzas importantes entre os efectos do ácido acetilsalicílico e o paracetamol. As prostaglandinas participan nos procesos [[Inflamación|inflamatorios]], pero o paracetamol non presenta actividade antiinflamatoria apreciable. Ademais, a COX tamén participa na síntese de [[tromboxano]]s que favorecen a coagulación do [[sangue]]; o AAS ten efectos [[anticoagulante]]s, pero o paracetamol non. Finalmente, o AAS e outros AINEs son prexudiciais para a mucosa [[estómago|gástrica]], onde as prostaglandinas desempeñan un papel protector, pero neste caso o paracetamol é seguro.
As concentracións plasmáticas máximas alcánzanse en función da forma farmacéutica, cun tempo, até a concentración máxima, de 0,5-2 horas.
O paracetamol distribúese rapidamente por todos os tecidos. As concentracións son similares no sangue, a saliva e o plasma. A taxa de unión ás proteínas plasmáticas é baixa.
A [[biodisponibilidade]] é moi elevada (próxima ao 100%), sendo a biodisponibilidade por vía oral do 75-85%. O paracetamol metabolízase principalmente a nivel do fígado. As dúas principais rutas metabólicas son a glucuro e sulfuroconxugación. Esta última vía satúrase rapidamente con doses superiores ás terapéuticas. Soamente unha pequena proporción se metaboliza mediante o sistema [[encima|encimático]] do [[hemoproteína|citocromo]] P-450 no fígado, por acción das oxidasas mixtas, xerando un intermedio reactivo, N-acetilbenzoquinoneimida que en condicións normais é inactivado (se detoxifica) por reacción cos grupos [[Tiol|sulfhidrilo]] do glutatión e eliminado nos ouriños conxugado con cisteína e acedoácido mercaptúrico. Pola contra, durante as intoxicacións graves aumenta a cantidade deste metabolito tóxico.
 
Doses elevadas de paracetamol, saturan as súas outras dúas vías metabólicas e créase un exceso de N-acetilbenzoquinoneimida que esgota os niveis hepáticos de glutatión. Entón o metabolito pode reaccionar covalentemente con aminoácidos das encimas e proteínas hepáticas, ás que inactiva e chega a provocar necrosis hepática aguda. Os nenos teñen unha menor capacidade de glucuronidación, o que os fai máis susceptibles a sufrir este trastorno.
O paracetamol non debe tomarse tras consumir alcol, debido a que o [[fígado]], cando está metabolizando o [[etanol|alcol]], non pode metabolizar simultaneamente o paracetamol, aumentando por tanto o risco de hepatotoxicidade. Usado responsablemente, o paracetamol é un dos tratamentos máis seguros dispoñibles para a [[analxesia]]. O composto carece de efectos sobre o sistema da [[ciclooxigenasa]], por tanto non ten efectos negativos sobre o [[esófago]], estómago, [[intestino delgado]] ou [[intestino groso]], ao contrario que os [[antiinflamatorios non esteroideos|AINEs]]. Ademais, os pacientes con [[enfermidade]]es do [[ril]] poden tomar paracetamol mentres que os AINEs poden provocar [[insuficiencia renal]] aguda a certos pacientes. Ademais, o paracetamol ten poucos problemas de interacción con outros medicamentos.
 
A potencia do analxésico é equivalente, cando non hai inflamación, á dos AINEs, sempre que a dose de paracetamol sexa a adecuada. Un gramo diario de paracetamol ten un efecto analxésico equivalente ao dos AINEs, por exemplo en [[osteoartritis]] (En España, [[artroses]]). Cando se administra simultaneamente con 50 mg do [[antidepresivo tricíclico]] [[amitriptilina]] dúas veces ao día, dita combinación é tan eficaz como a de paracetamol e [[codeína]], pero non perde efectividade co tempo como ocorre coa administración crónica de [[narcótico]]s. A diferenza do [[acedoácido acetilsalicílico]], o paracetamol non contribúe ao [[síndrome de Reye]] en nenos con enfermidades [[Viroloxía|víricas]]. Estes factores fixeron do paracetamol o analxésico preferido para pacientes hospitalizados en casos de dor suave a moderado, ademais de ser o analxésico máis utilizado en pacientes ambulatorios.
 
O paracetamol é extremadamente tóxico para os [[can]]s, [[gato]]s, etc. e non debería serlles administrado baixo ningunha circunstancia.<ref>Allen AL (2003). "The diagnose of acetaminophen toxicosis in a cat". ''Can Vet J'' '''44''' (6): 509-10. PMID [http://www.pubmedcentral.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=12839249 Dispoñible en liña]</ref> Calquera caso sospeitoso debería ser tratado por un [[veterinario]] para proceder á desintoxicación.<ref>Villar D, Buck WB, Gonzalez JM (1998). "Ibuprofen, aspirin and acetaminophen toxicosis and treatment in dogs and cats". ''Vet Hum Toxicol'' '''40''' (3): 156-62. PMID</ref> O tratamento en gatos é moi similar ao dos humanos. O acetaminofeno é o analxésico máis amplamente usado nos Estados Unidos (Tylenol), pero pode causar danos ao fígado en doses ordinarias ou lixeiramente superiores. Ese feito será unha noticia para moitos consumidores pero algo sabido para os especialistas en fígado, e recoñeceuse oficialmente en abril de 2009, pola [[Administración de Alimentos e Medicamentos]] (FDA, polas súas siglas en inglés). O comité consultivo da FDA declarou hai 32 anos: "Non se debe exceder a dosificación recomendada [acetaminophen-Tylenol] porque pode causar lesión hepática severa e mesmo a morte".{{Cómpre referencia|data=novembro de 2012}} (Informes máis completos pódense atopar en: [http://www.worstpills.org/ worst pills] e na páxina da FDA, [http://www.fda.gov/ U S Food and Drug Administration Home Page] )
 
O acetaminofeno é o analxésico máis amplamente usado nos Estados Unidos (Tylenol), pero pode causar danos ao fígado en doses ordinarias ou lixeiramente superiores. Ese feito será unha noticia para moitos consumidores pero algo sabido para os especialistas en fígado, e recoñeceuse oficialmente en abril de 2009, pola [[Administración de Alimentos e Medicamentos]] (FDA, polas súas siglas en inglés). O comité consultivo da FDA declarou hai 32 anos: "Non se debe exceder a dosificación recomendada [acetaminophen-Tylenol] porque pode causar lesión hepática severa e mesmo a morte".{{Cómpre referencia|data=novembro de 2012}}
 
=== Mecanismo da toxicidade ===
Como se mencionou anteriormente, o paracetamol é metabolizado a compostos inactivos por combinación con sulfato e [[acedoácido glucurónico]], sendo unha pequena parte metabolizada polo sistema do [[citocromo P-450]]. Este oxida ao paracetamol para producir un [[intermedio]] moi reactivo, a imina N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI). En condicións normais, a NAPQI neutralízase por acción do [[glutatión]].
 
En episodios de toxicidade por paracetamol, as vías metabólicas do sulfato e a glucuronida satúranse e maior cantidade paracetamol desvíase ao sistema do citocromo P-450 onde se produce NAPQI. Consecuentemente, as subministracións hepatocelulares de glutatión esgótanse e en NAPQI pode reaccionar libremente coas [[membrana celular|membranas celulares]], causando amplos danos e morte de moitos hepatocitos, dando como resultado [[necrosis]] hepática aguda. En estudos en animais, debe consumirse o 70% do glutatión hepático antes de que se dea [[hepatotoxicidade]].
 
=== Factores de risco ===
A dose tóxica de paracetamol é moi variable. En adultos, doses únicas por encima de 7,5 g ou 150 mg/kg teñen unha probabilidade razoable de causar hepatotoxicidade. En adultos, doses de máis de 25 gramos son potencialmente letais. Tamén pode darse hepatotoxicidade cando doses pequenas pero múltiples superan ditas cantidades en 24 horas, ou mediante inxesta crónica de pequenas doses. Con todo, a sobredose involuntaria de paracetamol en nenos raramente ten como resultado este tipo de toxicidade. Este feito podería atribuírse en parte ao sistema do citocromo P-450, inmaturo aínda nos nenos. O consumo excesivo de alcol pode afectar a función [[ril|renal]] e incrementar a toxicidade do paracetamol. Por esta razón, tras grandes inxestas de alcol recoméndanse outros analxésicos como o [[ibuprofeno]] ou o [[acedoácido acetilsalicílico]].
 
Algunhas persoas son máis propensas á hepatotoxicidade, mesmo con doses baixas como 4 gramos/día, e as doses letais poden baixar até 6 g/día. O [[xaxún]] é un [[factor de risco]], posiblemente debido á redución das reservas de glutatión do fígado. Está ben documentado que o uso en combinación con inductores do CYP2E1 como a [[isoniazida]] potencia a hepatotoxicidade, aínda que dita relación non está do todo clara.<ref>Crippin JS (1993). "Acetaminophen hepatotoxicity: potentiation by isoniazid". ''Am J Gastroenterol'' '''88''' (4): 590-2. PMID</ref><ref>Nolan CM, Sandblom RE, Thummel KE, Slattery JT, Nelson SD (1994). "Hepatotoxicity associated with acetaminophen usage in patients receiving multiple drug therapy for tuberculose". ''Chest'' '''105''' (2): 408-11. PMID</ref> O [[alcoholismo]], que tamén dá como resultado a produción de CYP2E1, tamén aumenta o risco de hepatotoxicidade do paracetamol.<ref>Zimmerman HJ, Maddrey WC (1995). "Acetaminophen (paracetamol) hepatotoxicity with regular intake of alcol: analysis of instances of therapeutic misadventure". ''Hepatology'' '''22''' (3): 767-73. PMID</ref> O uso en combinación con outros medicamentos que inducen a síntese de [[encima]]s CYP, como os [[antiepilépticos]] ([[carbamazepina]], [[fenitoína]], [[barbitúrico]]s, etc) tamén foron presentados como factores de risco.
=== Medidas de rescate ===
;Lavado gástrico
O tratamento para sobredose de paracetamol, sen complicacións, é similar ao usado noutros medicamentos, un lavado gastrointestinal. Adicionalmente, administrar [[Acetilcisteína|N-acetilcisteína]], xa sexa por [[vía intravenosa]] ou oral, axuda moito nestes casos. Hai suficiente marxe para que o médico xulgue neste caso se é necesario un lavado gastrointestinal completo ou basta con administrar [[carbón activado]]. A absorción total do paracetamol por parte do tracto gastrointestinal complétase en aproximadamente dúas horas. Nestes casos, o [[xarabe]] de [[ipecacuana]] (un emético) non é efectivo, debido a que induce [[vómito]]s e isto o único que fai é atrasar a efectividade do carbón activado e a N-acetilcisteína, ao ter que administralos despois de que finalicen os vómitos. O [[lavado gástrico]] é efectivo durante a primeira hora posterior á inxestión. Posterior a iso, non ten utilidade clínica.
;Carbón activado
Normalmente, a administración de carbón activado é máis efectiva que o lavado gástrico. Este absorbe ben o paracetamol, e por tanto redúcese a cantidade que se absorbe no tracto gastrointestinal. Ademais, tamén expón menos risco de aspiración que o lavado gástrico. Hai tempo había certa renuencia a administrar carbón activado, debido ao temor a que tamén absorbese a N-acetil[[cisteína]]. Estudos recentes demostraron que a cantidade absorbida por esta vía non supera o 39% cando ambos se administran conxuntamente. Outros estudos mostraron que o carbón activado parece ser beneficioso para o paciente. Hai un consenso xeral en administrar carbón activado durante as primeiras 4 horas trala sobredose; tras este tempo, depende do criterio do médico, pero de todos os xeitos considérase un tratamento benigno. Se hai dúbidas sobre a inxestión de paracetamol xunto a outros medicamentos, entón debe administrarse carbón activado. Hai discrepancias en canto a cambiar a dose de N-acetilcisteína administrada, ou mesmo se esta debe modificarse.
94.127

edicións

Menú de navegación