Encima convertedor da anxiotensina

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Saltar ata a navegación Saltar á procura
Encima convertedor da anxiotensina
Identificadores
Número EC 3.4.15.1
Número CAS 9015-82-1
Bases de datos
IntEnz vista de IntEnz
BRENDA entrada de BRENDA
ExPASy vista de NiceZyme
KEGG entrada de KEGG
MetaCyc vía metabólica
PRIAM perfil
Estruturas PDB RCSB PDB PDBe PDBsum


ACE
PDB 1o86 EBI.jpg
Estruturas dispoñibles
PDBBuscar ortólogos: PDBe, RCSB
Identificadores
SímbolosACE (HGNC: 2707) encima convertedor da anxiotensina I, ACE1, CD143, DCP, DCP1, ICH, MVCD3, encima convertedor da anxiotensina
Identificadores
externos
LocusCr. 17 q23.3
Padrón de expresión de ARNm
PBB GE ACE 209749 s at fs.png
Máis información
Ortólogos
Especies
Humano Rato
Entrez
1636 11421
Ensembl
Véxase HS Véxase MM
UniProt
P12821 n/a
RefSeq
(ARNm)
NM_000789 NM_009598
RefSeq
(proteína) NCBI
NP_000780 NP_001268748
Localización (UCSC)
Cr. 17:
63.48 – 63.5 Mb
Cr. 11:
105.97 – 105.99 Mb
PubMed (Busca)
1636


11421
Mecanismo catalítico proposto para o ACE

O encima convertedor da anxiotensina (EC 3.4.15.1), simbolizado como ACE (ou ECA), cuxo nome aceptado pola NC-IUBMB é peptidil-dipeptidase A,[1] é un compoñente central do sistema renina-anxiotensina, que controla a presión arterial ao regular o volume dos fluídos do corpo. Converte a hormona anxiotensina I ao vasoconstritor activo anxiotensina II. Por tanto, o ACE incrementa indirectamente a presión sanguínea ao causar a constrición dos vasos sanguíneos. Os inhibidores do ACE utilízanse amplamente como fármacos para o tratamento de doenzas cardiovasculares.

Este encima foi descuberto por Leonard T. Skeggs Jr. en 1956.[2] Localízase principalmente nos capilares dos pulmóns pero pode tamén encontrarse en células endoteliais doutros vasos e células epiteliais renais.[3]

Ademais do control da presión arterial, outras funcións menos coñecidas do ACE son a degradación da bradicinina[4] e a proteína beta amiloide.[5]

Nomenclatura[editar | editar a fonte]

O ACE foi coñecido polos seguintes nomes:

  • dipeptidil carboxipeptidase I,
  • peptidase P,
  • dipéptido hidrolase,
  • peptidil dipeptidase,
  • encima convertedor da anxiotensina,
  • encima conversor da anxiotensina,
  • cininase II,
  • encima convertidor da anxiotensina I,
  • carboxicatepsina,
  • dipeptidil carboxipeptidase,
  • "encima convertedor da hipertensina" peptidil dipeptidase I,
  • peptidil-dipéptido hidrolase,
  • peptidildipéptido hidrolase,
  • peptidil dipeptidase de célula endotelial,
  • peptidil dipeptidase-4,
  • peptidil-dipeptidase A
  • PDH,
  • peptidil dipéptido hidrolase,
  • e DCP.

Función[editar | editar a fonte]

Diagrama anatómico do sistema renina–anxiotensina, mostrando o papel do ACE nos pulmóns.[6]

O ACE hidroliza péptidos ao eliminar un dipéptido do extremo C-terminal. Desa mesma maneira converte o decapéptido inactivo anxiotensina I no octapéptido anxiotensina II ao eliminar o dipéptido His-Leu.[7]

A anxiotensina II é un potente vasoconstritor de maneira dependente da concentración de substrato.[8] A anxiotensina II únese ao receptor de anxiotensina II tipo 1 (AT1), que inicia unha serie de accións que causan a vasoconstrición e o conseguinte incremento da presión arterial.

O ACE forma parte tamén do sistema cinina-callicreína, no que degrada a bradicinina, un potente vasodilatador, e outros péptidos vasoactivos.[9]

A cininase II é o mesmo encima que o ACE, que ten recibido moitos nomes. Así, o mesmo encima (ACE) que xera a vasoconstrición (anxiotensina II) tamén elimina vasodilatadores (bradicinina).[6]

Mecanismo de acción[editar | editar a fonte]

O ACE é un metaolencima de zinc.[10] O ión zinc é esencial para a súa actividade, xa que participa directamente na catálise da hidrólise do péptido. Por tanto, o ACE pode ser inhibido por axentes quelantes de metais.[11]

O residuo E384 ten unha función dual. Primeiro actúa como unha base xeral para activar a auga como nucleófilo. Despois actúa como un ácido xeral para clivar o enlace C-N.[12]

A función do ión cloruro é moi complexa e moi discutida. A activación do anión polo cloruro é unha propiedade característica do ACE.[13] Determinouse experimentalmente que a activación da hidrólise polo cloruro é altamente dependente do substrato. Aínda que incrementa a velocidade da hidrólise de, por exemplo, Hip-His-Leu, inhibe a hidrólise doutros substratos como Hip-Ala-Pro.[12] En condicións fisiolóxicas o encima alcanza un 60% da súa actividade máxima coa anxiotensina I e alcanza a súa actividade completa coa bradicinina. Por tanto, asúmese que a función de activación do anión no ACE proporciona unha elevada especificidade de substrato.[13] Outras teorías din que o cloruro podería simplemente estabilizar a estrutura global do encima.[12]

Xenética[editar | editar a fonte]

O xene ACE, situado no cromosoma 17 humano, codifica dous isocimas. O isocima somático exprésase en moitos tecidos, principalmente nos pulmóns, e tamén en células endoteliais, células epiteliais dos riles e células de Leydig dos testículos, mentres que o isocima xerminal se expresa só no espermatozoide. O tecido cerebral expresa o ACE, que toma parte no sistema renina-anxiotensina local e converte a forma de beta amiloide Aβ42 (que se agrega nas plaquetas) en Aβ40 (que se pensa é menos tóxico). Esta última é predominantemente unha función da porción do dominio N no ACE. Os inhibidores do ACE que cruzan a barreira hematoencefálica e seleccionaron preferentemente a actividade N-terminal poden, por tanto, causar acumulación de Aβ42.

Importancia en enfermidades[editar | editar a fonte]

O ACE en complexo co inhibitor lisinopril; móstrase o catión zinc en gris, os anións cloruro en amarelo. Baseado en PyMOL PDB 1o86 A imaxe mostra que o lisinopril é un inhibidor competitivo, xa que ten unha estrutura similar á anxiotensina I e únese ao sitio activo do ACE.

Os inhibidores do ACE son amplamente usados como fármacos no tratamento de condicións como a hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca, nefropatía diabética e diabetes mellitus tipo 2.

Os inhibidores do ACE inhiben o ACE competitivamente.[14] Isto ten como resultado a diminución da formación da anxiotensina II e a diminución do metabolismo da bradicinina, que leva á dilatación sistemática das arterias e veas e unha diminución da presión arterial. Ademais, inhibindo a formación de anxiotensina II diminúe a secreción de aldosterona mediada por anxiotensina II no córtex adrenal, o que causa unha diminución da reabsorción de sodio e auga e unha redución do volume extracelular.[15]

Os efectos do ACE na enfermidade de Alzheimer aínda son moi discutidos. Os pacientes de alzhéimer xeralmente mostran altos niveis de ACE no cerebro. Algúns estudos suxiren que os inhibidores do ACE que poden atravesar a barreira hematoencefálica poderían potenciar a actividade de importantes encimas degradadores dos péptidos beta-amiloides como a neprilisina no cerebro, o que ten como resultado un desenvolvemento máis lento da enfermidade de Alzheimer.[16] Investigacións máis recentes suxiren que os inhibidores do ACE poden reducir o risco de padecer a enfermidade de Alzheimer en ausencia de alelos de apolipoproteína E4 (ApoE4), pero non terán ningún erfecto nos transportadores de ApoE4.[17] Outra hipótese máis recente é que niveis máis altos de ACE poden previr o alzhéimer. Asúmese que o ACE pode degradar o beta-amiloide nos vasos sanguíneos do cerebro e, por tanto, axuda a impedir a progresión da doenza.[18]

Patoloxía[editar | editar a fonte]

Influencia no rendemento atlético[editar | editar a fonte]

Segundo varios estudos os diferentes xenotipos do ACE poden ter diversa influencia no rendemento atlético. Os polimorfismos I/D no ACE consisten na inserción (I) ou a ausencia ou deleción (D) dunha secuencia de alaninas de 287 pares de bases no intrón 16 do xene.[19] As persoas que levan o alelo I xeralmente teñen menores niveis de ACE, mentres que as que portano alelo D teñen maiores niveis.

As persoas que portan o alelo D están asociadas con maiores niveis de ACE que causan que teñan maiores niveis de anxiotensina II. Durante o exercicio físico a presión arterial dos portadores do alelo D increméntase antes que nos portadores do alelo I. Isto ten como resultado unha menor frecuencia cardíaca e menor captación máxima de oxíxeno (VO2max). Por tanto, os portadores do alelo D teñen un 10% máis de risco de ter enfermidades cardiovasculares. Ademais, o alelo D está asociado cun maior incremento do crecemento do ventrículo esquerdo en resposta ao adestramento en comparción co alelo I.[20] Por outra parte, os portadores do alelo I xeralmente mostran un incremento da frecuencia cardíaca máxima debido aos baixos niveis de ACE, maior captación de oxíxeno máxima e, por tanto, mostran unha mellora na súa resistencia física.[20]

O alelo I encóntrase con maior frecuencia en corredores de elite de carreiras de longa distancia, remeiros e ciclistas. Os nadadores de probas de distancia curta mostran unha maior presenza do alelo D na súa disciplina específica, xa que dita disciplina require máis forza que resistencia.[21][22]

Notas[editar | editar a fonte]

  1. IUMB Enzyme Nomenclature ACE
  2. Skeggs LT, Kahn JR, Shumway NP (Mar 1956). "The preparation and function of the hypertensin-converting enzyme". The Journal of Experimental Medicine 103 (3): 295–9. PMC 2136590. PMID 13295487. doi:10.1084/jem.103.3.295. 
  3. Kierszenbaum, Abraham L. (2007). Histology and cell biology: an introduction to pathology. Mosby Elsevier. ISBN 0-323-04527-8. 
  4. Fillardi P (2015). ACEi and ARBS in Hypertension and Heart Failure. Volume 5. Switzerland: Springer International Publishing. pp. 10–13. ISBN 978-3-319-09787-9. 
  5. Hemming ML, Selkoe DJ (Nov 2005). "Amyloid beta-protein is degraded by cellular angiotensin-converting enzyme (ACE) and elevated by an ACE inhibitor". The Journal of Biological Chemistry 280 (45): 37644–50. PMC 2409196. PMID 16154999. doi:10.1074/jbc.M508460200. 
  6. 6,0 6,1 Boulpaep EL, Boron WF (2005). "Integration of Salt and Water Balance". Medical Physiology: a Cellular and Molecular Approach. Philadelphia, Pa.: Elsevier Saunders. pp. 866–867. ISBN 978-1-4160-2328-9. 
  7. Coates D (Jun 2003). "The angiotensin converting enzyme (ACE)". The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. Renin–Angiotensin Systems: State of the Art 35 (6): 769–73. PMID 12676162. doi:10.1016/S1357-2725(02)00309-6. 
  8. Zhang R, Xu X, Chen T, Li L, Rao P (May 2000). "An assay for angiotensin-converting enzyme using capillary zone electrophoresis". Analytical Biochemistry 280 (2): 286–90. PMID 10790312. doi:10.1006/abio.2000.4535. 
  9. Imig JD (Mar 2004). "ACE Inhibition and Bradykinin-Mediated Renal Vascular Responses: EDHF Involvement". Hypertension 43 (3): 533–5. PMID 14757781. doi:10.1161/01.HYP.0000118054.86193.ce. 
  10. Wang W, McKinnie SM, Farhan M, Paul M, McDonald T, McLean B, Llorens-Cortes C, Hazra S, Murray AG, Vederas JC, Oudit GY (May 2016). "Angiotensin Converting Enzyme 2 Metabolizes and Partially Inactivates Pyrapelin-13 and Apelin-17: Physiological Effects in the Cardiovascular System". Hypertension 68: 365–77. PMID 27217402. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.06892. 
  11. Bünning P, Riordan JF (Jul 1985). "The functional role of zinc in angiotensin converting enzyme: implications for the enzyme mechanism". Journal of Inorganic Biochemistry 24 (3): 183–98. PMID 2995578. doi:10.1016/0162-0134(85)85002-9. 
  12. 12,0 12,1 12,2 Zhang C, Wu S, Xu D (Jun 2013). "Catalytic mechanism of angiotensin-converting enzyme and effects of the chloride ion". The Journal of Physical Chemistry B 117 (22): 6635–45. PMID 23672666. doi:10.1021/jp400974n. 
  13. 13,0 13,1 Bünning P (1983). "The catalytic mechanism of angiotensin converting enzyme". Clinical and Experimental Hypertension. Part A, Theory and Practice 5 (7-8): 1263–75. PMID 6315268. doi:10.3109/10641968309048856. 
  14. "Angiotensin converting enzyme (ace) inhibitors" (PDF). British Hypertension Society. Arquivado dende o orixinal (PDF) o 18 de novembro de 2017. 
  15. Klabunde RE. "ACE-inhibitors". Cardiovascular Pharmacology Concepts. cvpharmacology.com. Consultado o 2009-03-26. 
  16. Brooks L (2004). "The Importance of Treating the Blood Pressure: ACE Inhibitors May Slow Alzheimer's Disease". Medscape. Medscape Cardiology. 
  17. Qiu WQ, Mwamburi M, Besser LM, Zhu H, Li H, Wallack M, Phillips L, Qiao L, Budson AE, Stern R, Kowall N (2013-01-01). "Angiotensin converting enzyme inhibitors and the reduced risk of Alzheimer's disease in the absence of apolipoprotein E4 allele". Journal of Alzheimer's Disease 37 (2): 421–8. PMC 3972060. PMID 23948883. doi:10.3233/JAD-130716. 
  18. "ACE Enzyme May Enhance Immune Responses And Prevent Alzheimer's". Science 2.0. Consultado o 2016-03-01. 
  19. Wang P, Fedoruk MN, Rupert JL (2008). "Keeping pace with ACE: are ACE inhibitors and angiotensin II type 1 receptor antagonists potential doping agents?". Sports Medicine 38 (12): 1065–79. PMID 19026021. doi:10.2165/00007256-200838120-00008. 
  20. 20,0 20,1 Montgomery HE, Clarkson P, Dollery CM, Prasad K, Losi MA, Hemingway H, Statters D, Jubb M, Girvain M, Varnava A, World M, Deanfield J, Talmud P, McEwan JR, McKenna WJ, Humphries S (Aug 1997). "Association of angiotensin-converting enzyme gene I/D polymorphism with change in left ventricular mass in response to physical training". Circulation 96 (3): 741–7. PMID 9264477. doi:10.1161/01.CIR.96.3.741. 
  21. Sanders J, Montgomery H, Woods D (2001). "Kardiale Anpassung an Körperliches Training" [The cardiac response to physical training] (PDF). Deutsche Zeitschrift für Sportmednizin (en German). pp. 86–92. 
  22. Costa AM, Silva AJ, Garrido ND, Louro H, de Oliveira RJ, Breitenfeld L (Aug 2009). "Association between ACE D allele and elite short distance swimming". European Journal of Applied Physiology 106 (6): 785–90. PMID 19458960. doi:10.1007/s00421-009-1080-z. 

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Outros artigos[editar | editar a fonte]

Bibliografía[editar | editar a fonte]

  • Niu T, Chen X, Xu X (2002). "Angiotensin converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism and cardiovascular disease: therapeutic implications". Drugs 62 (7): 977–93. PMID 11985486. doi:10.2165/00003495-200262070-00001. 
  • Roĭtberg GE, Tikhonravov AV, Dorosh ZV (2004). "[Role of angiotensin-converting enzyme gene polymorphism in the development of metabolic syndrome]". Terapevticheskiĭ Arkhiv 75 (12): 72–7. PMID 14959477. 
  • Vynohradova SV (2005). "[The role of angiotensin-converting enzyme gene I/D polymorphism in development of metabolic disorders in patients with cardiovascular pathology]". T︠S︡itologii︠a︡ I Genetika 39 (1): 63–70. PMID 16018179. 
  • König S, Luger TA, Scholzen TE (Oct 2006). "Monitoring neuropeptide-specific proteases: processing of the proopiomelanocortin peptides adrenocorticotropin and alpha-melanocyte-stimulating hormone in the skin". Experimental Dermatology 15 (10): 751–61. PMID 16984256. doi:10.1111/j.1600-0625.2006.00472.x. 
  • Sabbagh AS, Otrock ZK, Mahfoud ZR, Zaatari GS, Mahfouz RA, et al. (Mar 2007). "Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and allele frequencies in the Lebanese population: prevalence and review of the literature". Molecular Biology Reports 34 (1): 47–52. PMID 17103020. doi:10.1007/s11033-006-9013-y. 
  • Castellon R, Hamdi HK (2007). "Demystifying the ACE polymorphism: from genetics to biology". Current Pharmaceutical Design 13 (12): 1191–8. PMID 17504229. doi:10.2174/138161207780618902. 
  • Lazartigues E, Feng Y, Lavoie JL (2007). "The two fACEs of the tissue renin–angiotensin systems: implication in cardiovascular diseases". Current Pharmaceutical Design 13 (12): 1231–45. PMID 17504232. doi:10.2174/138161207780618911. 

Ligazóns externas[editar | editar a fonte]