Conexina

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Conexina
Connexin-Cx26 2ZW3.png
Visión lateral e frontal dun hexámero de conexina-26. As conexinas forman os conexóns ou semicanais da unión comunicante.
Identificadores
Símbolo Connexin
Pfam PF00029
InterPro IPR013092
PROSITE PDOC00341
TCDB 1.A.24
OPM superfamily 215
OPM protein 2zw3

As conexinas, ou proteínas das unións comunicantes, son unha familia de proteínas transmembrana estruturalmente relacionadas que se ensamblan para formar un tipo de unión celular chamado unión comunicante de vertebrados (polo que son unha familia completamente diferente á das innexinas, que forman as unións comunicantes de invertebrados).[1] Cada unión comunicante está composta por dous semicanais, un en cada célula situados un enfronte do outro, chamados conexóns, cada un dos cales está constituído por seis moléculas de conexinas. As unións comunicantes son esenciais para moitos procesos fisiolóxicos, como a despolarización coordinada do músculo cardíaco, o correcto desenvolvemento embrionario, e a resposta de condución na microvasculatura sanguínea. Por esta razón, as mutacións nos xenes que codifican as conexinas poden causar anormalidades no desenvolvemento e funcionais.

Estrutura[editar | editar a fonte]

Estrutra das conexinas e os conexóns.

As conexinas son proteínas transmembranas que atravesan catro veces a membrana que constan duns extremos N e C-terminais citoplasmáticos, un bucle citoplasmático (CL) e dous bucles extracelulares, (EL-1 e EL-2). As conexinas están ensambladas en grupos de seis formando hemicanais, ou conexóns; dous destes hemicanais combínanse para formar unha unión comunicante. A familia de xenes da conexina é diversa, e consta de 21 membros identificados no xenoma humano secuenciado, e vinte no do rato (19 deles son pares ortólogos). Xeralmente o seu peso é de entre 26 e 60 kDa, e teñen unha lonxitude media de 380 aminoácidos. As diversas conexinas combínanse formando unións comunicantes homoméricas ou heteroméricas, cada unha das cales pode mostrar diferentes propiedades funcionais, como a condutancia de poro, selectividade de tamaño, selectividade de carga, apertura por voltaxe ou por unha substancia química.

Nomenclatura[editar | editar a fonte]

O termo conexina abréviase como Cx ou CX. Na literatura recente as conexinas denomínanse xeralmente polo seu peso molecular, por exemplo a Cx26 é a conexina de 26 kDa. Porén, isto pode levar a confusión cando se comparan conexinas de diferentes especies, por exemplo, a Cx36 humana é homóloga da Cx35 do peixe cebra. Unha nomenclatura que compite coa anterior é o sistema GJ (gap junction ou unión comunicante), no que as conexinas son clasificadas en formas α (GJA) e β (GJB), e agrúpanse conexinas adicionais nos grupos C, D e E, seguidos dun número de identificación, por exemplo, GJA1/Gja1 corresponde a CX43/Cx43. Na Gap Junction Conference celebrada en 2007 en Elsinore deciciuse utilizar o sistema de nomenclatura GJ para os xenes que codifican as conexinas, pero para as proteínas codificadas preferiuse manter a nomenclatura das conexinas tradicional usando o peso molecular da proteína humana para numerar as proteínas ortólogas.

Biosíntese e internalización[editar | editar a fonte]

Unha característica salientable das conexinas é que teñen unha vida media relativamente curta de tan só unhas poucas horas.[2] O resultado disto é a existencia dun ciclo dinámico de síntese e substitución de conexinas. Suxeriuse que esta curta vida media permite regular de forma máis fina os procesos fisiolóxicos, como no caso do miometrio.

Desde o núcleo á membrana[editar | editar a fonte]

A medida que as conexinas son traducidas nos ribosomas do retículo endoplasmático rugoso, son inseridas na membrana do retículo endoplasmático. Unha vez no retículo endoplasmático as conexinas preganse correctamente, orixinándose os dous bucles extracelulares, chamados EL-1 e EL-2. É tamén no retículo endoplasmático onde se produce o inicio da oligomerización de varias moléculas de conexinas para formar os hemicanais, un proceso que continuará no compartimento intermedio do UR-Golgi.[2] Os hemicanais formados poden ser homotípicos, heterotípicos, ou combinacións heterotípico/heteromérico.

Despiois de saíren do retículo endoplasmático e pasaren polo ERGIC, as conexinas pregadas xeralmente entran na rede cis-Golgi.[3] Porén, algunhas das conexinas, como a Cx26 poden ser transportadas independentemente do Golgi.[4][5][6][7][8]

Ensamblaxe das unións comunicantes[editar | editar a fonte]

Os hemicanais, unha vez que son inseridos na membrana plasmática, difunden libremente dentro da bicapa lipídica.[9] Coa axuda de proteínas específicas, principalmente cadherinas, os hemicanais poden acoplarse a hemicanais da célula adxacente formando unións comunicantes.[10] Estudos recentes demostraron a existencia de comunicacións entre as unións adherentes e as unións comunicantes,[11] o que indica que pode haber un nivel de coordinación maior do que se pensaba anteriormente.

Ciclo de vida e asociacións con proteínas das conexinas.

As conexinas son sintetizadas en ribosomas unidos ao retículo endoplasmático rugoso e inseridos no retículo endoplasmático cotraducionalmente. despois prodúcese a oligomerización no retículo endoplasmático ou na rede trans-Golgi (dependendo do tipo de conexina) formando os conexóns, os cales son despois levados á membrana plasmática por medio da rede de microtúbulos de actina. Os conexóns poden tamén ser enviados á membrana plasmática por transferencia directa desde o retículo endoplasmático. Despois da súa inserción na membrana, os conexóns poden permanecer en forma de hemicanais ou poden acoplarse con conexóns compatibles de células adxacentes para formar unións comunicantes. Os novos conexóns que chegan son engadidos na zona periférica de unións comunicantes preformadas, mentres que os fragmentos de unións comunicantes "vellas" centrais son degradados ao internalizarse unha estrutura de dobre membrana chamada unión anular nunha das dúas células, onde ten lugar unha posterior degradación lisosómica ou proteasómica, ou nalgúns casos os conexóns son reciclados á membrana (indicado na figura con frechas descontinuas). Durante o seu ciclo de vida, as conexinas asócianse con diferentes proteínas, entre as cales están: (1) compoñentes citoesqueléticos como microtúbulos, actina, e as proteínas que se unen á actina α-espectrina e drebrina, (2) moléculas das unións celulares como compoñentes das unións adherentes como as cadherinas, α-catenina, e β-catenina, e compoñentes das unións herméticas como as proteínas ZO-1 e ZO-2, (3) encimas como as quinases e fosfatases, que regulan a ensamblaxe, funcionamento e degradación, e (4) outras proteínas como a caveolina.[12]

Función[editar | editar a fonte]

As unións comunicantes formadas por conexinas atópanse só en vertebrados, mentres que en invertebrados as unións comunicantes están formadas por unhas proteínas de función análoga (pero xeneticamente non relacionadas) chamadas innexinas. Os ortólogos das innexinas foron identificadas tamén en cordados, pero non forman unións comunicantes; denomínanse pannexinas, e os canais formados por estas proteínas actúan como poros transmembrana moi grandes que conectan os compartimentos intracelular e extracelular, pero non unha célula con outra.

No sistema nervioso central, as unións comunicantes proporcionan un acoplamento eléctrico entre as células proxenitoras, neuronas, e células gliais. Utilizando ratos knockout para as conexinas, atopouse que o acoplamento celular é esencial para a sinalización visual nas células da retina. Na retina, os niveis de luz ambiental inflúen no acoplamento celular proporcionado polos canais das unións comunicantes, adaptando a función visual a diversas condicións de iluminación. O acoplamento das células está gobernado por varios mecanismos, entre os que está a expresión das conexinas.[13]

Lista das conexinas humanas[editar | editar a fonte]

Conexina Xene Localización e función
Cx43 GJA1 Expresadas na superficie dos vasos sanguíneos con placas ateroscleróticas, e reguladas á alza durante a aterosclerose nos ratos. Poden ter efectos patolóxicos. Tamén expresados nas células da granulosa, e requírense para a proliferación. Normalmente expresadas en astrocitos, tamén se detectan na maioría dos astrocitomas humanos e nos compoñentes astrogliais dos tumores glioneurais.[14] É tamén a principal conexina cardíaca, que se atopa principalmente no miocardio ventricular.[15] Asociadas coa displasia oculodentodixital.
Cx46 GJA3
Cx37 GJA4 Inducidas no músculo liso vascular durante a arterioxénese coronaria. As mutacións que afectan a Cx37 non son letais. Forman unións comunicantes entre os ovocitos e as células da granulosa, e son necesarios para a supervivencia dos ovocitos.
Cx40 GJA5 Expresadas selectivamente en miocitos das aurículas do corazón. Responsables de mediar a activación eléctrica coordinada das aurículas.[16]
Cx33 GJA6
(GJA6P)
Pseudoxene en humanos
Cx50 GJA8 En unións comunicantes entre células horizontais tipo A retinianas de rato e coello.[17]
Cx59 GJA10
Cx62 GJA10 As Cx62 humanas corresponden ás Cx57 (rato). A localización nas células horizontais tipo B que levan axón na retina de coello.[18]
Cx32 GJB1 Principal compoñente da mielina periférica. As mutacións no xene humano causan a enfermidade de Charcot-Marie-Tooth ligada ao cromsoma X, que é unha neuropatía hereditaria. No cerebro humano normal a CX32 exprésase nas neuronas e oligodendrocitos.[14]
Cx26 GJB2 Mutadas na síndrome de Vohwinkel e na síndrome queratite–ictiose–xordeira (KID).
Cx31 GJB3 Poden ser asociadas coa eritroqueratodermia variable.
Cx30.3 GJB4 Confirmouse a expresión de Cx30.3 en timocitos.[19] Poden asociarse coa eritroqueratodermia variable.
Cx31.1 GJB5
Cx30 GJB6 Mutadas na síndrome de Clouston (displasia ectodermal hidrótica)
Cx25 GJB7
Cx45 GJC1/GJA7 En células epiteliais ductais pancreáticas humanas.[20] No nodo aurículo-ventricular.
Cx47 GJC2/GJA12 Expresadas nas unións comunicantes de oligodendrocitos.[21]
Cx30.2 GJC3 Expresadas en estruturas do oído interno. Crese que teñen unha función no trnasporte de ións para a transdución de sinais en células do pelo.[22]
Cx36 GJD2/GJA9 Interveñen na función das células beta pancreáticas, mediando a liberación de ìnsulina. Nas neuronas do sistema nervioso central no que sincronizan a actividade neural.[23]
Cx31.9 GJD3/GJC1
Cx39 GJD4
Cx40.1 GJD4
Cx23 GJE1
Cx29 GJE1 Non forman unións comunicantes que se saiba; están presentes na capa máis interna da vaíña de mielina nas células de Schwann.[24]

Notas[editar | editar a fonte]

  1. Lodish, Harvey F.; Arnold Berk; Paul Matsudaira; Chris A. Kaiser; Monty Krieger; Mathew P. Scott; S. Lawrence Zipursky; James Darnell (2004). Molecular Cell Biology (5th ed.). New York: W.H. Freeman and Company. pp. 230–1. ISBN 0-7167-4366-3. 
  2. 2,0 2,1 Laird DW (March 2006). "Life cycle of connexins in health and disease". The Biochemical Journal 394 (3): 527–43. PMC 1383703. PMID 16492141. doi:10.1042/BJ20051922. 
  3. Musil, LS; Goodenough DA (1993). "Multisubunit assembly of an integral plasma membrane channel protein, gap junction connexin43, occurs after exit from the ER". Cell 74 (6): 1065–77. PMID 7691412. doi:10.1016/0092-8674(93)90728-9. 
  4. Evans, W. H.; Ahmad, S., Diez, J., George, C. H., Kendall, J. M. and Martin, P. E. (1999). "Trafficking pathways leading to the formation of gap junctions". Novartis Found. Symp. Novartis Foundation Symposia 219: 44–54. ISBN 978-0-470-51558-7. PMID 10207897. doi:10.1002/9780470515587.ch4. 
  5. George, C. H., Kendall, J. M. and Evans, W. H. (1999). "Intracellular trafficking pathways in the assembly of connexins into gap junctions". J. Biol. Chem. 274 (13): 8678–85. PMID 10085106. doi:10.1074/jbc.274.13.8678. 
  6. George, C. H., Kendall, J. M., Campbell, A. K. and Evans, W. H. (1998). "Connexin–aequorin chimerae report cytoplasmic calcium environments along trafficking pathways leading to gap junction biogenesis in living COS-7 cells". J. Biol. Chem. 274 (45): 29822–9. PMID 9792698. doi:10.1074/jbc.273.45.29822. 
  7. Martin, P. E., George, C. H., Castro, C., Kendall, J. M., Capel, J., Campbell, A. K., Revilla, A., Barrio, L. C. and Evans, W. H. (1998). "Assembly of chimeric connexin–aequorin proteins into functional gap junction channels. Reporting intracellular and plasma membrane calcium environments". J. Biol. Chem. 273 (3): 1719–26. PMID 9430718. doi:10.1074/jbc.273.3.1719. 
  8. Martin, P. E., Errington, R. J. and Evans, W. H. (2001). "Gap junction assembly: multiple connexin fluorophores identify complex trafficking pathways". Cell Commun. Adhes. 8 (4–6): 243–8. PMID 12064596. doi:10.3109/15419060109080731. 
  9. Thomas, T., Jordan, K., Simek, J., Shao, Q., Jedeszko, C., Walton, P. and Laird, D. W. (2005). "Mechanisms of Cx43 and Cx26 transport to the plasma membrane and gap junction regeneration". J. Cell Sci 118 (Pt 19): 4451–62. PMID 16159960. doi:10.1242/jcs.02569. 
  10. Jongen, W. M., Fitzgerald, D. J., Asamoto, M., Piccoli, C., Slaga, T. J., Gros, D., Takeichi, M. and Yamasaki, H. (1991). "Regulation of connexin 43-mediated gap junctional intercellular communication by Ca2+ in mouse epidermal cells is controlled by E- cadherin". J. Cell Biol. 114 (3): 545–555. PMC 2289094. PMID 1650371. doi:10.1083/jcb.114.3.545. 
  11. Wei, C. J., Francis, R., Xu, X. and Lo, C. W. (2005). "Connexin43 associated with an N-cadherin-containing multiprotein complex is required for gap junction formation in NIH3T3 cells". J. Biol. Chem. 280 (20): 19925–36. PMID 15741167. doi:10.1074/jbc.M412921200. 
  12. Dbouk HA, Mroue RM, El-Sabban ME, Talhouk RS (2009). "Connexins: a myriad of functions extending beyond assembly of gap junction channels". Cell Commun. Signal 7: 4. PMC 2660342. PMID 19284610. doi:10.1186/1478-811X-7-4. 
  13. Kihara AH, de Castro LM, Moriscot AS, Hamassaki DE. (May 2006). "Prolonged dark adaptation changes connexin expression in the mouse retina". J Neurosci Res 83 (7): 1331–41. PMID 16496335. doi:10.1002/jnr.20815. 
  14. 14,0 14,1 Aronica E; Gorter J; Jansen G; et al. (2001). "Expression of connexin 43 and connexin 32 gap-junction proteins in epilepsy-associated brain tumors and in the perilesional epileptic cortex". Acta Neuropathol. 101 (5): 449–59. PMID 11484816. 
  15. Verheule S, van Kempen MJ, te Welscher PH, Kwak BR, Jongsma HJ (May 1997). "Characterization of gap junction channels in adult rabbit atrial and ventricular myocardium". Circ. Res. 80 (5): 673–81. PMID 9130448. doi:10.1161/01.res.80.5.673. 
  16. Gollob MH; et al. (June 22, 2006). "Somatic mutations in the connexin 40 gene (GJA5) in atrial fibrillation". N Engl J Med 354 (25): 2677–88. PMID 16790700. doi:10.1056/NEJMoa052800. 
  17. Massey, Stephen (16 January 2009). Connexins: A Guide (1st ed.). Springer-Verlag Gmbh. pp. 3–?. ISBN 1-934115-46-0. 
  18. Beyer, Eric C.; Berthound, Viviana M. (16 January 2009). Connexins: A Guide (1st ed.). Springer-Verlag Gmbh. pp. 387–417. ISBN 1-934115-46-0. 
  19. Fonseca PC, Nihei OK, Urban-Maldonado M, Abreu S, de Carvalho AC, Spray DC, Savino W, Alves LA (June 2004). "Characterization of connexin 30.3 and 43 in thymocytes". Immuno lett. 94 (1–2): 65–75. PMID 15234537. doi:10.1016/j.imlet.2004.03.019. 
  20. Tai M-H; Olson, LK; Madhukar, BV; Linning, KD; Van Camp, L; Tsao, MS; Trosko, JE (2003). "Characterization of Gap Junctional Intercellular Communication in Immortalized Human Pancreatic Ductal Epithelial Cells With Stem Cell Characteristics". Pancreas 26 (1): e18–e26. PMID 12499933. doi:10.1097/00006676-200301000-00025. 
  21. Kamasawa N, Sik A, Morita M; et al. (2005). "Connexin-47 and connexin-32 in gap junctions of oligodendrocyte somata, myelin sheaths, paranodal loops and Schmidt-Lanterman incisures: implications for ionic homeostasis and potassium siphoning". Neuroscience 136 (1): 65–86. PMC 1550704. PMID 16203097. doi:10.1016/j.neuroscience.2005.08.027. 
  22. del Castillo I; et al. (January 24, 2002). "A deletion involving the connexin 30 gene in nonsyndromic hearing impairment". N Engl J Med 346 (4): 343–9. PMID 11807148. doi:10.1056/NEJMoa012052. 
  23. Connors BW, Long MA (2004). "Electrical synapses in the mammalian brain". Annu Rev Neurosci 27: 393–418. PMID 15217338. doi:10.1146/annurev.neuro.26.041002.131128. 
  24. Li X, Lynn BD, Olson C; et al. (September 2002). "Connexin29 expression, immunocytochemistry and freeze-fracture replica immunogold labelling (FRIL) in sciatic nerve". Eur. J. Neurosci. 16 (5): 795–806. PMC 1803218. PMID 12372015. doi:10.1046/j.1460-9568.2002.02149.x. 

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas[editar | editar a fonte]