CTLA4

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Identificadores
Símbolo CTLA4
Símbolos alt. ALPS5, CD, CD152, CELIAC3, CTLA-4, GRD4, GSE, IDDM12, cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4
Entrez 1493
OMIM

123890

RefSeq NP_001032720
UniProt P16410
Outros datos
Locus Cr. 2 2q33.2(203.87 – 203.87 Mb)

CTLA4[1] ou CTLA-4 (do inglés cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, proteína 4 asociada a linfocito T citotóxico), tamén chamada CD152 (cluster de diferenciación 152), é unha proteína receptora que funciona como punto de control inmune, regulando á baixa as respostas do sistema inmunitario. CTLA4 exprésase constitutivamente nas células T reguladoras pero só está regulada á alza nas células T convencionais despois da súa activación, un fenómeno que é especialmente salientable en cancros.[2] Actúa como un interruptor de desconexión (de "off") cando se une a CD80 ou CD86 na superficie dunha célula presentadora de antíxenos.

A proteína CTLA-4 está codificada polo xene Ctla4 en ratos[3] e no xene CTLA4 en humanos, situado no cromosoma 2.[4]

Historia[editar | editar a fonte]

En 1987, o antíxeno 4 do linfocito T citotóxico ou CTLA-4 foi identificado por Pierre Golstein e colegas.[3] En novembro de 1995, os laboratorios de Tak Wah Mak e Arlene H. Sharpe publicaron independentemente os seus descubrimentos sobre a función do CTLA-4 como regulador negativo da activación das células T, nos que someteron o xene de rato a knockout.[5][6] Os estudos previos de varios laboratorios utilizaran métodos que non podían definir definitivamente a función do CTLA-4, e eran contraditorios.[7]

Función[editar | editar a fonte]

O CTLA4 é un membro da superfamilia das inmunoglobulinas que se expresa en células T activadas e transmite un sinal inhibidor ás células T. O CTLA4 é homólogo da proteína coestimuladora de células T CD28, e ambas as moléculas únenese a CD80 e CD86, tamén chamados B7-1 e B7-2, respectivamente, en células presentadoras de antíxenos. O CTLA-4 únese a CD80 e CD86 con maior afinidade e avidez que o CD28, o que lle permite vencer na competición co CD28 polos seus ligandos. O CTLA4 transmite un sinal inhibidor ás células T,[8][9][10][11] mentres que CD28 transmite un sinal estimulador.[12][13] O CTLA4 tamén se encontra nas células T reguladoras e contribúe á súa función inhibidora. A activación das células T por medio do receptor de célula T e CD28 produce un incremento da expresión de CTLA-4.

O mecanismo polo cal o CTLA-4 actúa nas células T é bastante discutido. As probas bioquímicas suxeriron que a CTLA-4 recruta unha fosfatase no receptor de célula T (TCR), atenuando así o sinal.[14] Porén, este traballo segue sen confirmar na literatura desde a súa primeira publicación. Traballos máis recentes indicaron que o CTLA-4 pode funcionar in vivo capturando e eliminando B7-1 e B7-2 das membranas das células presentadoras do antíxeno, facendo que estas queden incapacitadas para a activación por CD28.[15]

Ademais, atopouse que a interacción entre células dendríticas e células T reguladoras (Treg) causa o secuestro de fascina-1, unha proteína cuxo efecto é lear a actina esencial para a formación da sinapse inmunolóxica, e distorsiona a polarización da actina dependente de fascina-1 en células dendríticas presentadoras de antíxenos cara á zona de adhesión de células T reguladoras. Aínda que é reversible sobre a separación da célula T reguladora, este secuestro de compoñentes esencias do citoesqueleto causa un estado letárxico nas células dendríticas, o que conduce á redución do cebado das células T. Isto suxire que a supresión mediada por T reguladora é un proceso de múltiples etapas. Ademais da interacción CTLA-4 CD80/CD86, a polarización dependente de fascina do citoesqueleto cara á sinapse inmune célula dendrítica-T reguladora xoga un papel central.[16]

O CTLA-4 pode tamén funcionar por medio da modulación da motilidade celular e/ou a sinalización por PI3 quinase[17] Os estudos iniciais de microscopia multifotón que observaron a motilidade das células T en ganglios linfáticos intactos parecían ser unha evidencia do denominado ‘modelo de sinalización de parada revertida’.[18] Neste modelo o CTLA-4 reverte o ‘sinal de parada’ inducido polo TCR necesario para un firme contacto entre as células T e as células presentadoras de antíxenos.[19] Porén, aqueles estudos que comparaban células CTLA-4 positivas, que son predominantemente células reguladoras e están activadas polo menos parcialmente, con células T virxes CTLA-4 negativas. A disparidade destas células en múltiples aspectos pode explicar algúns destes resultados. Outros grupos que analizaron o efecto dos anticorpos para CTLA-4 in vivo chegaron á conclusión de que hai pouco ou ningún efecto sobre a motilidade no contexto das células T anérxicas.[20] Os anticorpos para o CTLA-4 poden exercer efectos adicionais cando se usan in vivo, ao unirse e así reducir as células T reguladoras.[21]

Estrutura[editar | editar a fonte]

A proteína contén un dominio V extracelular, un dominio transmembrana, e unha cola citoplásmica. Caracterizáronse variantes de splicing alternativo, que codifican diferentes isoformas. As isoformas unidas a membranas funcionan como un homodímero interconectado por unha ponte disulfuro, mentres que a isoforma soluble funciona como un monómero. O dominio intracelular é similar ao do CD28 en que non ten actividade catalítica intrínseca e contén un motivo YVKM con capacidade de unirse á PI3K, PP2A e SHP-2 e un motivo rico en prolina que pode unirse a proteinas que conteñen o SH3. O primeiro papel do CTLA-4 na inhibición das respostas das células T parece ser directamente por medio da desfosforilación de PP2A e SHP-2 de proteínas de sinalización proximal de TCR como CD3 e LAT. O CTLA-4 pode tamén afectar a sinalización indirectamente por competición con CD28 pola unión de CD80/86. O CTLA-4 pode tamén unirse a PI3K, aínda que a importancia e os resultados desta interacción son incertos.

Importancia clínica[editar | editar a fonte]

As variantes deste xene foron asociadas a diabetes mellitus dependente de insulina, enfermidade de Graves, tiroidite de Hashimoto, enfermidade celíaca, lupus eritematoso sistémico, orbitopatía asociada a tiroide, cirrose biliar primaria e outras enfermidades autoinmunes.

Os polimorfismos do xene CTLA-4 están asociados con enfermidades autoinmunes, como a enfermidade tiroide autoinmune e a esclerose múltiple, aínda que esta asociación é a miúdo débil. En lupus eritematoso sistémico, a variante de splicing sCTLA-4 prodúcese de forma anormal e encóntrase no soro de pacientes con lupus eritematoso sistémico.

Haplosuficiencia da liña xerminal[editar | editar a fonte]

A haploinsuficiencia da liña xerminal de CTLA4 produce unha deficiencia de CTLA4 ou enfermidade CHAI (a haploinsuficiencia de CTLA4 con infiltración autoinmune), un raro trastorno xenético do sistema inmunitario. Isto pode causar unha desregulación do sistema inmunitario e pode ter como resultado unha linfoproliferación, autoinmunidade, hipogammaglobulinemia, infeccións rocorrentes, e pode incementar lixeiramente o risco de linfoma. As mutacións no CTLA4 describiunas primeiramente pola colaboración de varos grupos de investigación nos Estados Unidos do National Institute of Allergy and Infectious Disease, e do NIH Clinical Center dos National Institutes of Health, en 2014.[22] O mesmo ano unha colaboración entre outros grupos describiu un fenotipo similar.[23]

As mutacións de CTLA4 son herdadas de maneira autosómica dominante. Isto significa que unha persoa só necesita recibir un xene anormal dun proxenitor. A única copia normal que aínda ten non é dabondo para compensar a copia anormal. Que a herdanza sexa dominante significa que a maioría das familias con mutacións no CTLA4 teñen parentes afectados en cada xeración na rama da familia que teña a mutación.

Manifestacións clínicas e de laboratorio[editar | editar a fonte]

Os pacientes sintomáticos con mutacións CTLA4 están caracterizados por presentaren unha síndrome de desregulación incluíndo a infiltración excesiva de células T en varios órganos, como o intestino, pulmóns, medula ósea, sistema nervioso central, e riles. A maioría dos pacientes teñen diarrea ou enteropatía. Tamén son comúns a linfoaadenopatía e a hepatoesplenomegalia e a autoinmunidade. Os órganos afectados pola autoinmunidade varían pero inclúen trombocitopenia, anemia hemolitica, tiroidite, diabete de tipo I, psoríase e artrite. As infeccións respiratorias son tamén comúns. Un feito importante é que as presentacións clínicas e cursos da enfermidade son variables de modo que hai algúns indivudos gravemente afectados, mentres que outros mostran poucas manifestacións da enfermidade. Esta “expresividade variable,” incluso dentro da mesma familia, pode ser sorprendentemente diferente e pode explicarse por diferenzas no estilo de vida, exposición a patóxenos, eficacia do tratamento ou outros modificadores xenéticos.[22][23][24][25] Esta condición descríbese como con penetrancia incompleta da enfermidade. A penetrancia dise que é incompleta cando algúns individuos non expresan o trazo e parecen completamente asintomáticos, incluso se portan o alelo. A penetrancia estímase que é dun 60%.

Os síntomas clínicos están causados por anormalidades do sistema inmunitario. A maioría dos pacientes desenvolven niveis reducidos de polo menos un isotipo de inmunoglobulina, e teñen un baixo nivel de expresión da proteína CTLA4 en células T reguladoras, a hiperactivación de células T efectoras, certas células B de memoria, e a perda progresiva de células B circulantes.[22][23][25]

Tratamento[editar | editar a fonte]

Unha vez que se fixo un diagnóstico, o tratamento está baseado nas condicións clínicas do individuo e pode incluír os procedementos habituais en casos de autoinmunidade e deficiencias de inmunoglobulinas. Un estudo recente tratou un caso dun paciente de CHAI coreano con CTLA4 mimético, CTLA4-Ig (por exemplo, abatacept), e logrou controlar a actividade inmune e mellorar os síntomas do paciente. A administración regular de abatacept mellorou a anemia grave e diarrea do paciente, que despois de tres anos de hospitalización foi dado de alta.[25]

Agonistas que reducen a actividade inmune[editar | editar a fonte]

A comparativamente maior afinidade de unión da CTLA4 fíxoa unha terapia potencial para as doenzas autoinmunes. Utilizáronse proteínas de fusión de CTLA4 e anticorpos (CTLA4-Ig) en ensaios clínicos para a artrite reumatoide.[26] A proteína de fusión CTLA4-Ig está comercialmente dispoñible co nome Orencia (abatacept). Unha forma de segunda xeración de CTLA4-Ig chamada belatacept foi aprobada recentemente pola FDA baseándose nos resultados favorables do estudo da fase aleatorizada III BENEFIT (Belatacept Evaluation of Nephroprotection and Efficacy as First Line Immunosuppression Trial, Ensaio de avaliación do belataceot da nefroprotección e eficacia como inmunosupresión de primeira liña), Foi aprobada para o transplante renal en pacientes que están sensibilizados ao virus de Epstein–Barr (EBV).

Antagonistas que incrementan a actividade inmune[editar | editar a fonte]

Inversamente, hai un crecente interese nos posibles beneficio terapéuticos de bloquear o CTLA4 (usando anticorpos antagonistas contra o CTLA, como ipilimumab (aprobado pola FDA norteamericana para o melanoma en 2011) como medio para inhibir a tolerancia do sistema inmunitario a tumores e servir de estratexia de inmunoterpia potencialmente útil para pacientes con cancro.[2] Esta foi a primeira terapia aprobada por bloqueo do punto de control inmune.[27] Outro medicamento (aínda non aprobado) é o tremelimumab.[2]

Interaccións[editar | editar a fonte]

O CTLA-4 presenta interaccións con:

Notas[editar | editar a fonte]

  1. ↑ HGNC Approved symbol Arquivado 24 de xaneiro de 2018 en Wayback Machine.
  2. ↑ 2,0 2,1 2,2 Syn, Nicholas L; Teng, Michele W L; Mok, Tony S K; Soo, Ross A. "De-novo and acquired resistance to immune checkpoint targeting". The Lancet Oncology (en inglés) 18 (12): e731–e741. doi:10.1016/s1470-2045(17)30607-1. 
  3. ↑ 3,0 3,1 Brunet JF, Denizot F, Luciani MF, Roux-Dosseto M, Suzan M, Mattei MG, Golstein P (1987). "A new member of the immunoglobulin superfamily--CTLA-4". Nature 328 (6127): 267–70. PMID 3496540. doi:10.1038/328267a0. 
  4. ↑ Dariavach P, Mattéi MG, Golstein P, Lefranc MP (decembro de 1988). "Human Ig superfamily CTLA-4 gene: chromosomal localization and identity of protein sequence between murine and human CTLA-4 cytoplasmic domains". Eur. J. Immunol. 18 (12): 1901–5. PMID 3220103. doi:10.1002/eji.1830181206. 
  5. ↑ Waterhouse P, Penninger JM, Timms E, Wakeham A, Shahinian A, Lee KP, Thompson CB, Griesser H, Mak TW (novembro de 1995). "Lymphoproliferative disorders with early lethality in mice deficient in Ctla-4". Science 270 (5238): 985–8. JSTOR 2888113. PMID 7481803. doi:10.2307/2888113. 
  6. ↑ Tivol EA, Borriello F, Schweitzer AN, Lynch WP, Bluestone JA, Sharpe AH (novembro de 1995). "Loss of CTLA-4 leads to massive lymphoproliferation and fatal multiorgan tissue destruction, revealing a critical negative regulatory role of CTLA-4" (PDF). Immunity 3 (5): 541–7. PMID 7584144. doi:10.1016/1074-7613(95)90125-6. 
  7. ↑ Pardoll, Drew M. (decembro de 2012). "Immunology beats cancer: a blueprint for successful translation". Nature Immunology 13 (12): 1129–1132. ISSN 1529-2916. PMC 4659410. PMID 23160205. doi:10.1038/ni.2392. 
  8. ↑ Krummel MF, Allison JP (1995). "CD28 and CTLA-4 have opposing effects on the response of T cells to stimulation". J. Exp. Med. 182 (2): 459–65. PMC 2192127. PMID 7543139. doi:10.1084/jem.182.2.459. 
  9. ↑ Walunas TL, Bakker CY, Bluestone JA (1996). "CTLA-4 ligation blocks CD28-dependent T cell activation". J. Exp. Med. 183 (6): 2541–50. PMC 2192609. PMID 8676075. doi:10.1084/jem.183.6.2541. 
  10. ↑ Walunas TL, Lenschow DJ, Bakker CY, Linsley PS, Freeman GJ, Green JM, Thompson CB, Bluestone JA (agosto de 1994). "CTLA-4 can function as a negative regulator of T cell activation". Immunity 1 (5): 405–13. PMID 7882171. doi:10.1016/1074-7613(94)90071-x. 
  11. ↑ Waterhouse P, Penninger JM, Timms E, Wakeham A, Shahinian A, Lee KP, Thompson CB, Griesser H, Mak TW (novembro de 1995). "Lymphoproliferative disorders with early lethality in mice deficient in Ctla-4". Science 270 (5238): 985–8. PMID 7481803. doi:10.1126/science.270.5238.985. 
  12. ↑ Harding FA, McArthur JG, Gross JA, Raulet DH, Allison JP (1992). "CD28-mediated signalling co-stimulates murine T cells and prevents induction of anergy in T-cell clones". Nature 356 (6370): 607–9. PMID 1313950. doi:10.1038/356607a0. 
  13. ↑ Magistrelli G, Jeannin P, Herbault N, Benoit De Coignac A, Gauchat JF, Bonnefoy JY, Delneste Y (novembro de 1999). "A soluble form of CTLA-4 generated by alternative splicing is expressed by nonstimulated human T cells". Eur. J. Immunol. 29 (11): 3596–602. PMID 10556814. doi:10.1002/(SICI)1521-4141(199911)29:11<3596::AID-IMMU3596>3.0.CO;2-Y. 
  14. ↑ Lee KM, Chuang E, Griffin M, Khattri R, Hong DK, Zhang W, Straus D, Samelson LE, Thompson CB, Bluestone JA (1998). "Molecular basis of T cell inactivation by CTLA-4". Science 282 (5397): 2263–6. PMID 9856951. doi:10.1126/science.282.5397.2263. 
  15. ↑ Qureshi OS, Zheng Y, Nakamura K, Attridge K, Manzotti C, Schmidt EM, Baker J, Jeffery LE, Kaur S, Briggs Z, Hou TZ, Futter CE, Anderson G, Walker LS, Sansom DM (2011). "Trans-endocytosis of CD80 and CD86: a molecular basis for the cell-extrinsic function of CTLA-4". Science 332 (6029): 600–3. PMC 3198051. PMID 21474713. doi:10.1126/science.1202947. 
  16. ↑ Chen J, Ganguly A, Mucsi AD, Meng J, Yan J, Detampel P, Munro F, Zhang Z, Wu M, Hari A, Stenner MD, Zheng W, Kubes P, Xia T, Amrein MW, Qi H, Shi Y (febreiro de 2017). "Strong adhesion by regulatory T cells induces dendritic cell cytoskeletal polarization and contact-dependent lethargy". The Journal of Experimental Medicine 214 (2): 327–338. PMC 5294852. PMID 28082358. doi:10.1084/jem.20160620. 
  17. ↑ Knieke K, Lingel H, Chamaon K, Brunner-Weinzierl MC (2012). "Migration of Th1 lymphocytes is regulated by CD152 (CTLA-4)-mediated signaling via PI3 kinase-dependent Akt activation". PLoS ONE 7 (3): e31391. PMC 3295805. PMID 22412835. doi:10.1371/journal.pone.0031391. 
  18. ↑ Schneider H, Downey J, Smith A, Zinselmeyer BH, Rush C, Brewer JM, Wei B, Hogg N, Garside P, Rudd CE (setembro de 2006). "Reversal of the TCR stop signal by CTLA-4". Science 313 (5795): 1972–5. PMID 16931720. doi:10.1126/science.1131078. 
  19. ↑ Rudd CE, Taylor A, Schneider H (maio de 2009). "CD28 and CTLA-4 coreceptor expression and signal transduction". Immunol. Rev. 229 (1): 12–26. PMID 19426212. doi:10.1111/j.1600-065X.2009.00770.x. 
  20. ↑ Fife BT, Pauken KE, Eagar TN, Obu T, Wu J, Tang Q, Azuma M, Krummel MF, Bluestone JA (novembro de 2009). "Interactions between PD-1 and PD-L1 promote tolerance by blocking the TCR-induced stop signal". Nat. Immunol. 10 (11): 1185–92. PMC 2778301. PMID 19783989. doi:10.1038/ni.1790. 
  21. ↑ Simpson TR, Li F, Montalvo-Ortiz W, Sepulveda MA, Bergerhoff K, Arce F, Roddie C, Henry JY, Yagita H, Wolchok JD, Peggs KS, Ravetch JV, Allison JP, Quezada SA (2013). "Fc-dependent depletion of tumor-infiltrating regulatory T cells co-defines the efficacy of anti-CTLA-4 therapy against melanoma". J. Exp. Med. 210 (9): 1695–710. PMC 3754863. PMID 23897981. doi:10.1084/jem.20130579. 
  22. ↑ 22,0 22,1 22,2 Kuehn HS, Ouyang W, Lo B, Deenick EK, Niemela JE, Avery DT, Schickel JN, Tran DQ, Stoddard J, Zhang Y, Frucht DM, Dumitriu B, Scheinberg P, Folio LR, Frein CA, Price S, Koh C, Heller T, Seroogy CM, Huttenlocher A, Rao VK, Su HC, Kleiner D, Notarangelo LD, Rampertaap Y, Olivier KN, McElwee J, Hughes J, Pittaluga S, Oliveira JB, Meffre E, Fleisher TA, Holland SM, Lenardo MJ, Tangye SG, Uzel G (2014). "Immune dysregulation in human subjects with heterozygous germline mutations in CTLA4". Science 345 (6204): 1623–7. PMC 4371526. PMID 25213377. doi:10.1126/science.1255904. 
  23. ↑ 23,0 23,1 23,2 Schubert D, Bode C, Kenefeck R, Hou TZ, Wing JB, Kennedy A, Bulashevska A, Petersen BS, Schäffer AA, Grüning BA, Unger S, Frede N, Baumann U, Witte T, Schmidt RE, Dueckers G, Niehues T, Seneviratne S, Kanariou M, Speckmann C, Ehl S, Rensing-Ehl A, Warnatz K, Rakhmanov M, Thimme R, Hasselblatt P, Emmerich F, Cathomen T, Backofen R, Fisch P, Seidl M, May A, Schmitt-Graeff A, Ikemizu S, Salzer U, Franke A, Sakaguchi S, Walker LS, Sansom DM, Grimbacher B (2014). "Autosomal dominant immune dysregulation syndrome in humans with CTLA4 mutations". Nat. Med. 20 (12): 1410–6. PMC 4668597. PMID 25329329. doi:10.1038/nm.3746. 
  24. ↑ Zeissig S, Petersen BS, Tomczak M, Melum E, Huc-Claustre E, Dougan SK, Laerdahl JK, Stade B, Forster M, Schreiber S, Weir D, Leichtner AM, Franke A, Blumberg RS (2014). "Early-onset Crohn's disease and autoimmunity associated with a variant in CTLA-4". Gut 64: 1–9. PMC 4512923. PMID 25367873. doi:10.1136/gutjnl-2014-308541. 
  25. ↑ 25,0 25,1 25,2 Lee S, Moon JS, Lee CR, Kim HE, Baek SM, Hwang S, Kang GH, Seo JK, Shin CH, Kang HJ, Ko SJ, Park SG, Choi M (2016). "Abatacept alleviates severe autoimmune symptoms in a patient carrying a de novo variant in CTLA-4". J Allergy Clin Immunol 137: 327–30. PMID 26478010. doi:10.1016/j.jaci.2015.08.036. 
  26. ↑ Westhovens, R., et al, Abatacept (CTLA4Ig) treatment increases the remission rate in rheumatoid arthritis patients refractory to methotrexate treatment Arquivado 28 de setembro de 2011 en Wayback Machine., Meeting Abstract, Arthritis Research & Therapy 6(Suppl 1):86, 24 de febreiro de 2004. doi 10.1186/ar1128. Consultado o 2015-11-14.
  27. ↑ Pardoll DM (April 2012). "The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy". Nat. Rev. Cancer 12 (4): 252–64. PMC 4856023. PMID 22437870. doi:10.1038/nrc3239. 
  28. ↑ Follows ER, McPheat JC, Minshull C, Moore NC, Pauptit RA, Rowsell S, Stacey CL, Stanway JJ, Taylor IW, Abbott WM (outubro de 2001). "Study of the interaction of the medium chain mu 2 subunit of the clathrin-associated adapter protein complex 2 with cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 and CD28". Biochem. J. 359 (Pt 2): 427–34. PMC 1222163. PMID 11583591. doi:10.1042/0264-6021:3590427. 
  29. ↑ Chuang E, Alegre ML, Duckett CS, Noel PJ, Vander Heiden MG, Thompson CB (xullo de 1997). "Interaction of CTLA-4 with the clathrin-associated protein AP50 results in ligand-independent endocytosis that limits cell surface expression". J. Immunol. 159 (1): 144–51. PMID 9200449. 
  30. ↑ Peach RJ, Bajorath J, Naemura J, Leytze G, Greene J, Aruffo A, Linsley PS (setembro de 1995). "Both extracellular immunoglobin-like domains of CD80 contain residues critical for binding T cell surface receptors CTLA-4 and CD28". J. Biol. Chem. 270 (36): 21181–7. PMID 7545666. doi:10.1074/jbc.270.36.21181. 
  31. ↑ Stamper CC, Zhang Y, Tobin JF, Erbe DV, Ikemizu S, Davis SJ, Stahl ML, Seehra J, Somers WS, Mosyak L (marzo de 2001). "Crystal structure of the B7-1/CTLA-4 complex that inhibits human immune responses". Nature 410 (6828): 608–11. PMID 11279502. doi:10.1038/35069118. 
  32. ↑ Baroja ML, Vijayakrishnan L, Bettelli E, Darlington PJ, Chau TA, Ling V, Collins M, Carreno BM, Madrenas J, Kuchroo VK (maio de 2002). "Inhibition of CTLA-4 function by the regulatory subunit of serine/threonine phosphatase 2A". J. Immunol. 168 (10): 5070–8. PMID 11994459. doi:10.4049/jimmunol.168.10.5070. 

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas[editar | editar a fonte]

Bibliografía[editar | editar a fonte]

  • Liossis SN, Sfikakis PP, Tsokos GC (1998). "Immune cell signaling aberrations in human lupus". Immunol. Res. 18 (1): 27–39. PMID 9724847. doi:10.1007/BF02786511. 
  • Chang TT, Kuchroo VK, Sharpe AH (2002). "Role of the B7-CD28/CTLA-4 pathway in autoimmune disease". Curr. Dir. Autoimmun. 5: 113–30. PMID 11826754. doi:10.1159/000060550. 
  • Alizadeh M, Babron MC, Birebent B, Matsuda F, Quelvennec E, Liblau R, Cournu-Rebeix I, Momigliano-Richiardi P, Sequeiros J, Yaouanq J, Genin E, Vasilescu A, Bougerie H, Trojano M, Martins Silva B, Maciel P, Clerget-Darpoux F, Clanet M, Edan G, Fontaine B, Semana G (2003). "Genetic interaction of CTLA-4 with HLA-DR15 in multiple sclerosis patients". Ann. Neurol. 54 (1): 119–22. PMID 12838528. doi:10.1002/ana.10617. 
  • Chistiakov DA, Turakulov RI (2003). "CTLA-4 and its role in autoimmune thyroid disease". J. Mol. Endocrinol. 31 (1): 21–36. PMID 12914522. doi:10.1677/jme.0.0310021. 
  • Vaidya B, Pearce S (2004). "The emerging role of the CTLA-4 gene in autoimmune endocrinopathies". Eur. J. Endocrinol. 150 (5): 619–26. PMID 15132716. doi:10.1530/eje.0.1500619. 
  • Brand O, Gough S, Heward J (2005). "HLA, CTLA-4 and PTPN22 : the shared genetic master-key to autoimmunity?". Expert Rev Mol Med 7 (23): 1–15. PMID 16229750. doi:10.1017/S1462399405009981. 
  • Kavvoura FK, Akamizu T, Awata T, Ban Y, Chistiakov DA, Frydecka I, Ghaderi A, Gough SC, Hiromatsu Y, Ploski R, Wang PW, Ban Y, Bednarczuk T, Chistiakova EI, Chojm M, Heward JM, Hiratani H, Juo SH, Karabon L, Katayama S, Kurihara S, Liu RT, Miyake I, Omrani GH, Pawlak E, Taniyama M, Tozaki T, Ioannidis JP (2007). "Cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4 gene polymorphisms and autoimmune thyroid disease: a meta-analysis". J. Clin. Endocrinol. Metab. 92 (8): 3162–70. PMID 17504905. doi:10.1210/jc.2007-0147. 

Este artigo incorpora textos en dominio público da United States National Library of Medicine.

Traído desde «https://gl.wikipedia.org/w/index.php?title=CTLA4&oldid=6686790»