Beta-catenina

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
PDB 2bct
Catenina (proteína asociada á cadherina), beta 1, 88kDa
Identificadores
Símbolo CTNNB1
Símbolos alt. CTNNB; MRD19; armadillo
Entrez 1499
OMIM

116806

RefSeq NP_001091679
UniProt P35222
Outros datos
Locus Cr. 3 :(41.19 – 41.26 Mb)

A beta-catenina (β-catenina) ou catenina beta 1 (CTNNB1) é unha proteína que ten unha función dual, que regula a coordinación da adhesión célula-célula e a transcrición xenética. En humanos, a proteína CTNNB1 está codificada no xene CTNNB1 do cromosoma 3.[1][2] En Drosophila a proteína homóloga denomínase armadillo.

A β-catenina é unha subunidade do complexo da proteína cadherina e actúa como un transdutor de sinais intracelular na vía de sinalización Wnt.[3][4][5] É un membro da familia das proteínas cateninas e homóloga da γ-catenina, tamén chamada placoglobina. A beta-catenina exprésase amplamente en moitos tecidos. No músculo cardíaco, a beta-catenina localízase en unións adherentes nos discos intercalares, que son esenciais para o acoplamento eléctrico e mecánico entre cardiomiocitos adxacentes.

As mutacións e a sobreexpresión da β-catenina están asociadas con moitos cancros, incluíndo o carcinoma hepatocelular, cancro colorrectal, cancro pulmonar, cancro de mama, cancro de ovario e cancro endometrial.[6] As alteracións nos niveis de localización e expresión da beta-catenina foron asociados con varias formas de doenzas cardíacas, incluíndo a cardiomiopatía dilatada. A β-catenina é regulada e destruída polo complexo de destrución da beta-catenina, e en particular pola proteína APC (adenomatous polyposis coli), codificada polo xene APC supresor de tumores. Por tanto, a mutación do xene APC está fortemente ligada a cancros, e en particular ao cancro colorrectal, o que ten como resultado a polipose adenomatosa familiar.

Descubrimento[editar | editar a fonte]

A beta-catenina foi inicialmente descuberta a inicios da década de 1990 como un compoñente do complexo de adhesión celular de mamíferos: unha proteína responsable da ancoraxe citoplasmática das cadherinas.[7] Pero axiña se descubriu que a proteína de Drosophila armadillo (implicada na mediación de efectos morfoxénicos de Wingless/Wnt) é homóloga da β-catenina de mamíferos, non só en estrutura senón tamén en función.[8] Así, a beta-catenina converteuse nun dos primeiros exemplos de proteína "pluriempregada" ou multiúsos (moonlighting), é dicir, unha proteína que realiza máis dunha función completamente diferente na célula.

Estrutura[editar | editar a fonte]

Estrutura da proteína[editar | editar a fonte]

O núcleo da beta-catenin consta de varias repeticións moi características, cada unha delas de aproximadamente 40 aminoácido de longo. Todos estes elementos repetidos, chamados repeticións armadillo, préganse todos xuntos nun só dominio proteico ríxido con forma alongada, chamado dominio armadillo (ARM). Unha repetición armadillo típica está composta de tres hélices alfa. A primeira repetición da β-catenina (preto do N-terminal) é lixeiramente diferente das outras, xa que ten unha hélice alongada cunha retorcedura, formada pola fusión das hélices 1 e 2.[9] Debido á forma complexa das repeticións individuais, o dominio ARM completo non é un bastón recto, senón que posúe unha lixeira curvatura, de modo que presenta unha superficie externa convexa e outra interna cóncava. A superficie interna serve como un sitio de unión a ligandos para as varias moléculas coas cales interaccionan os dominios ARM.

Estrutura simplificada da beta-catenina.

Os segmentos N-terminal e C-terminal do dominio ARM non adoptan ningunha estrutura en solución por si mesmos. Porén, estas rexións desordenadas intrinsecamente xogan un papel esencial na función da beta-catenina. A rexión desordenada N-terminal contén un motivo liñal curto conservado responsable da unión da E3 ubiquitina ligase TrCP1 (tamén chamada β-TrCP), pero só cando é fosforilada. A degradación da β-catenina é mediada por este segmento N-terminal. A rexión C-terminal, pola súa parte, é un forte transactivador cando é recrutada no ADN. Este segmento non está completamente desordenado: parte da extensión C-terminal forma unha hélice estable que se empaqueta co dominio ARM, pero pode tamén asociarse a moléculas separadas.[10] Este pequeno elemento estrutural (HéliceC) forma un tope no extremo C-terminal do dominio ARM, protexendo os seus residuos hidrofóbicos. A HéliceC non é necesaria para o funcionamento da beta-catenina na adhesión celular, pero requírese para a sinalización Wnt, xa que posiblement recruta varios coactivadores. Porén, non se coñecen polo momento cales son as moléculas exactas ás que se une entre os complexos de transcrición xeral. Hai que salientar que o segmento C-terminal da β-catenina pode imitar os efectos de toda a vía de sinalización Wnt se a fusionamos artificialmente co dominio de unión ao ADN do factor de transcrición LEF1 (Lymphoid enhancer-binding factor 1).[11]

A placoglobina (tamén chamada gamma-catenina) ten unha arquitectura sorprendentemente similar á da beta-catenina. Non só os seus dominios ARM son moi semellantes en arquitectura e capacidade de unión a ligandos, senón que tamén o motivo N-terminal de unión a β-TrCP está tamén conservado na placoglobina, o que implica que teñen un antepasado común e comparte a regulación coa β-catenina.[12] Non obstante, a placoglobina é un transactivador moi feble cando se une ao ADN, o que está causado probablemente pola diverxencia das súas secuencias C-terminais (a placoglobina parece carecer de motivos transactivadores, e deste xeito inhibe os xenes diana da vía Wnt en vez de activalos).[13]

Moléculas que se unen ao dominio armadillo[editar | editar a fonte]

Moléculas que compiten polo principal sitio de unión no dominio ARM da beta-catenina. O sitio de unión auxiliar non se mostra na imaxe.

Como se esquematizou antes, o dominio ARM da beta-catenina actúa como unha plataforma á cal se poden unir motivos liñais específicos. Os motivos de unión á β-catenina están localizados en moléculas que son estruturalmente diversas, e son motivos tipicamente desordenados intrinsecamente e normalmente adoptan unha estrutura ríxida ao asociarse ao dominio ARM, como se observa nos motivos liñais curtos. Porén, os motivos que interaccionan coa β-catenina tamén teñen varias características peculiares. Primeiro, poderían alcanzar ou mesmo superar unha lonxitude de 30 aminoácidos, e contactar co dominio ARM nunha área superficial excesivamene grande. Outra característica pouco común destes motivos é o seu grao frecuentemente alto de fosforilación. A fosforilación de Ser/Thr aumenta moito a capacidade de unión ao dominio ARM de moitos motivos que se asocian á β-catenina.[14]

A estrutura da beta-catenina en complexo co dominio de unión á catenina do socio de transactivación transcricional TCF proporcionan o "mapa de estradas" estrutural inicial de como poden establecer interaccións moitas moléculas de unión á beta-catenina.[15] Esta estrutura demostra como o N-terminal do TFC, que doutro modo está desordenado, adopta o que parece ser unha conformación ríxida, na que o motivo de unión abrangue moitas repeticións de beta-catenina. Definíronse "puntos quentes" de interacción de carga relativamente forte (preditos, e despois verificados, que están conservados para a interacción beta-catenina/E-cadherina), e tamén rexións hidrofobicas consideradas importantes no modo global de unión e como potenciais dianas de inhibidores terapéuticos contra certas formas e cancro. Ademais, os seguintes estudos demostraron outra característica peculiar: a plasticidade na unión do N-terminal do TCF á beta-catenina.[16][17]

De xeito similar, a E-cadherina conecta coas súas colas citoplasmáticas co dominio ARM na mesma forma canónica.[18] A proteína armazón axina (dous parálogos estreitamente relacionados chamados axina 1 e axina 2) contén un motivo para a interacción similar no seu segmento medio longo desordenado.[19] Aínda que unha molécula de axina só contén un só motivo de recrutamento de β-catenina, o seu socio, a proteína APC (Adenomatous Polyposis Coli) contén 11 deses motivos dispostos en tándem en cada protómero, polo que pode interaccionar con varias moléculas de β-catenina á vez.[20] Como a superficie do dominio ARM pode acomodarse tipicamente a un só motivo peptídico á vez, todas estas proteínas compiten polo mesmo conxunto celular de moléculas de β-catenina. Esta competición é clave para comprender como funciona a vía de sinalización Wnt.

Porén, este sitio de unión "principal" no dominio ARM da β-catenina non é de ningunha maneira o único. As primeiras hélices do dominio ARM forman un peto de interacción proteína-proteína especial adicional. Este peto pode acomodar un motivo liñal que forma unha hélice que se encontra no coactivador BCL9 (ou no moi relacionado BCL9L), que é unha importante proteína implicada na sinalización Wnt.[21] Aínda que os detalles precisos son moito menos claros, parece que o mesmo sitio o usa a alfa-catenina cando a beta-catenina está localizada nas unións adherentes.[22] Como este peto é distinto do sitio de unión "principal" do dominio ARM, non hai competición entre a alfa-catenina e a E-cadherina ou entre o TCF1 e BCL9, respectivamente.[23] Por outra parte, BCL9 e BCL9L deben competir coa α-catenina para acceder a moléculas de β-catenina.[24]

Función[editar | editar a fonte]

Regulación da degradación por medio da fosforilación[editar | editar a fonte]

O nivel celular de beta-catenina é principalmente controlado pola súa ubiquitinación e degradación proteosómica. A E3 ubiquitina ligase TrCP1 (tamén chamada β-TrCP) pode recoñecer a β-catenina como o seu substrato por medio dun motivo liñal curto situado no seu N-terminal desordenado. Porén, este motivo (Asp-Ser-Gly-Ile-His-Ser) da β-catenina necesita ser fosforilado nas dúas serinas para poder unirse a β-TrCP. A fosforilación do motivo é realizado polas glicóxeno sintase quinases 3 alfa e beta (GSK3α e GSK3β). As GSK3s son encimas constitutivamente activos implicados en varios procesos reguladores importantes. Non obstante, hai un requirimento: os substratos de GSK3 necesitan ser pre-fosforilados á altura de catro residuos de aminoácidos augas abaixo (C-terminalmente) do verdadeiro sitio diana. Por tanto, para as súas actividades tamén cómpre unha "quinase cebadora". No caso da beta-catenina, a quinase cebadora máis importante é a caseína quinase I (CKI). Unha vez que un substrato rico en serina-treonina foi "cebado", a GSK3 pode "camiñar" sobre el en dirección desde o extremo C-terminal ao N-terminal, fosforilando cada 4º residuo de serina ou treonina en sucesión. Este proceso ten como resultado a fosforilación dual do mencionado motivo de recoñecemento de β-TrCP tamén.

Complexo de destrución da beta-catenina[editar | editar a fonte]

Para que a GSK3 sexa unha quinase altamente efectiva sobre un substrato, non abonda coa pre-fosforilación. Hai un requirimento adicional: De xeito similar ao que ocorre coas proteína quinases activadas por mitóxeno (MAPKs), os substratos deben estar asociados con este encima GSK3 por medio de motivos de atraque de alta afinidade. A beta-catenina non contén eses motivos, pero unha proteína especial, a axina, si. Ademais, o seu motivo de atraque está directamente ao lado do motivo de unión á β-catenina.[19] Deste modo, a axina actúa como unha verdadeira proteína armazón, que reúne un encima (GSK3) xunto co seu substrato (a β-catenina) en estreita proximidade física.

Estrutura simplificada do complexo de destrución da beta-catenina. Nótese a alta proporción de segmentos intrinsecamente desordenados nas proteínas axina e APC.

Pero tampouco a axina actúa soa. Por medio do seu dominio regulador da sinalización da proteína G (RGS), recruta a proteína APC (adenomatous polyposis coli). A APC é como unha enorme "árbore de Nadal": con moitos motivos de unión á β-catenina (unha soa molécula de APC posúe 11 deses motivos[20]), e pode recoller tantas moléculas de β-catenina como lle sexa posible.[25] A APC pode interaccionar con múltiples moléculas de axina ao mesmo tempo, xa que ten tres motivos SAMP (Ser-Ala-Met-Pro) para unirse aos dominios RGS que se encontran na axina. Ademais, a axina tamén ten o potencial de oligomerizarse por medio do seu dominio DIX C-terminal. O resultado é unha enorme ensamblaxe proteica mltimérica dedicada á fosforilación da β-catenina. Este complexo denomínase xeralmente complexo de destrución da beta-catenina, aínda que non a destrúe directamente, e é diferente da maquinaria do proteosoma, que é o realmente responsable da degradación da β-catenina.[26] O complexo só marca as moléculas de β-catenina para a súa subseguinte destrución.

Sinalización Wnt e regulación da destrución[editar | editar a fonte]

En células en repouso, as moléculas de axina oligomerízanse entre si por medio dos sues dominios DIX C-terminais, que teñen dúas interfaces de unión. Así, poden unirse a oligómeros liñais ou mesmo polímeros dentro do citoplasma das células. Os dominios DIX son únicos: só se coñece outra proteína que teña un dominio DIX, que é Dishevelled ou Dsh. (Drosophila só ten unha proteína Dsh, que se corresponde con tres xenes parálogos, Dvl1, Dvl2 e Dvl3 en mamíferos.) Dsh asóciase coas rexións citoplasmáticas dos receptores de Frizzled polos seus dominios PDZ e DEP. Cando unha molécula Wnt se une a Frizzled, induce unha fervenza de eventos pouco coñecidos, que ten como resultado a exposición do dominio DIX de Dishevelled e a creación dun sitio de unión perfecto para a axina. A axina é despois separada das súas ensamblaxes oligoméricas (o complexo de destrución da β-catenina) por Dsh.[27] Unha vez que se une ao complexo receptor, a axina faise incompetente para a unión coa β-catenina e a actividade GSK3. Hai que salientar que os segmentos citoplasmáticos das proteínas asociadas a Frizzled LRP5 e LRP6 conteñen secuencias pseudo-substrato de GSK3 (Pro-Pro-Pro-Ser-Pro-x-Ser), debidamente "cebadas" (prefosforiladas) pola CKI, como se fosen un verdadeiro substrato da GSK3. Estes falsos sitios diana inhiben grandemente a actividade GSK3 de maneira competitiva.[28] Deste xeito, a axina unida ao receptor suprime a mediación na fosforilación da β-catenina. Como a beta-catenina xa non está marcada para a destrución, pero continúa producíndose, a súa concentración aumenta. Unha vez que os niveis de β-catenina se elevan o suficiente para saturar todos os sitios de unión no citoplasma, tamén se transloca ao núcleo. A β-catenina, ao unirse a factores de transcrición como LEF1, TCF1, TCF2 ou TCF3, forza a estes a separarse dos seus previos socios, as proteínas Groucho. A dierenza de Groucho, que recruta represores transcricionais (por exemplo, histona-lisina metiltransferases), a β-catenina únese a activadores transcricionais, activando a transcrición de xenes diana.

Papel na adhesión célula-célula[editar | editar a fonte]

As múltiples misións da beta-catenina.

Os complexos de adhesión célula-célula son esenciais para a formación de tecidos animais. A β-catenina forma parte dun complexo proteico que forma as unións adherentes.[29] Estes complexos de adhesión célula-célula son necesarios para a creación e mantemento de capas e barreiras de células epiteliais. Como compoñente do complexo, a β-catenina pode regular o crecemento e adhesión entre células. Pode tamén ser responsable de transmitir o sinal de inhibición de contacto que causa que as células deixen de dividirse unha vez que a capa epitelial está completa.[30] O complexo E-cadherina–β-catenina–α-catenina está feblemente asociado a filamentos de actina. As unións adherentes forman unha ligazón dinámica en vez de estable co citoesqueleto de actina.[29]

O corazón das unións adherentes son as proteínas cadherinas. As cadherinas forman as estruturas de unión célula-célula chamadas unións adherentes e os desmosomas. As caderinas poden establecer interaccións homofílicas por medio dos seus dominios de repeticións de cadherina extracelulares, de modo dependente do Ca2+
: isto mantén unidas as células epiteliais adxacentes. Mentres están nas unións adherentes, as cadherinas recrutan moléculas de β-catenina nas súas rexións intracelulares. A β-catenina, á súa vez, asóciase con outra proteína importante, a α-catenina, a cal se une directamente aos filamentos de actina.[31] Isto é posible porque a α-catenina e as cadherinas se unen a sitios distintos da β-catenina. O complexo β-catenina-α-catenina pode así crear fisicamentre unha ponte entre as cadherinas e o citoesqueleto de actina.[32] A organización do complexo cadherina–catenina está regulado adicionalmente por fosforilación e endocitose dos seus compoñentes.

Papeis no desenvolvemento[editar | editar a fonte]

A beta-catenina ten un papel central na dirección de varios procesos de desenvolvemento, xa que pode unirse directamente factrores de transcrición e ser regulada por unha substancia difusible extracelular: Wnt. Actúa nas etapas embrionarias iniciais para inducir a formación de rexións corporais enteiras, e en células individuias en estadios posteriores do desenvolvemento. Tamén regula procesos de rexeneración fisiolóxica.

Deseño na etapa embrionaria inicial[editar | editar a fonte]

A expresión xénica dependente de beta-catenina e a sinalización Wnt desempeñan un papel esencial durante a formación de diferentes rexións corporais no embrión inicial. Os embrións modificados experimentalmente que non expresan esta proteína non poden desenvolver o mesoderma e inician a gastrulación.[33] Durante os estadios de blástula e gástrula, as vías de Wnt e tamén de BMP e FGF inducen a formación do eixe anteroposterior, regulan a localización precisa da liña primitiva (formación do mesoderma e gastrulación) e tamén o proceso de neurulación (desenvolvemento do sistema nervioso central).[34]

En ovocitos de Xenopus, a β-catenina está localizada inicialmente de modo igual en todas as rexións do ovo, pero é marcada para a ubiquitinación e degradación polo complexo de destrución da β-catenina. A fertilización do ovo causa unha rotación das capas corticais externas, movendo grupos de proteínas Frizzled e Dsh a preto da rexión ecuatorial. A β-catenina é enriquecida localmente baixo a influencia da vía de sinalización Wnt nas células que herdan esta porción do citoplasma. Finalmente móvense ao núcleo para unirse a TCF3 para activar varios xenes que inducen características de células dorsais.[35] Esta sinalización dá lugar a unha rexión das células chamada crecente gris, que é un organizador clásico do desenvolvemento embrionario. Se esta rexión é retirada cirurxicamente do embrión, a gastrulación non ocorre en absoluto. A β-catenina tamén xoga un papel crucial na indución do labio do blastóporo, que á súa vez inicia a gastrulación.[36] A inhibición da tradución de GSK-3 por medio da inxección de ARNm antisentido pode causar que se forme un segundo blastóporo e un eixe corporal superfluo. Un efecto similar pode orixinarse da sobreexpresión da β-catenina.[37]

División celular asimétrica[editar | editar a fonte]

A beta-catenina foi tamén implicada na regulación dos destinos das células por medio da división celular asimétrica no organismo modelo C. elegans. De xeito similar aos ovocitos de Xenopus, isto é esencialmente o resultado da distribución desigual das proteínas Dsh, Frizzled, axina e APC no citoplasma da célula materna.[38]

Renovación de células nai[editar | editar a fonte]

Un dos resultados máis importantes da sinalización Wnt e o nivel elevado de beta-catenina en certos tipos celulares é o mantemento da pluripotencia.[34] Noutros tipos celulares e estadios de desenvolvemento, a β-catenina pode promover a diferenciación celular, especialmente cara a liñaxes celulares mesodérmicas.

Transición epitelial-mesenquimal[editar | editar a fonte]

Véxase tamén: Transición epitelial-mesenquimal.

A β-catenina tamén actúa como un morfóxeno nos últimos estadios do desenvolvemento embrionario. Xunto co TGF-β, un importante papel da β-catenina é inducir cambios morfoxénicos nas células epiteliais. Isto indúceos a abandonar a súa firme adhesión e asumir un fenotipo mesenquimal máis móbil no que as células están máis feblemente asociadas. Durante este proceso, as células epiteliais perden a expresión de proteínas como a E-cadherina, zonula occludens 1 (ZO1), e citoqueratina. Ao mesmo tempo activan a expresión da vimentina, actina do músculo liso alfa (ACTA2), e a proteína específica de fibroblastos 1 (FSP1). Tamén producen compoñentes da matriz extracelular, como o coláxeno de tipo I e a fibronectina. A activación anormal da vía Wnt foi implicada en procesos patolóxicos como a fibrose e o cancro.[39] No desenvolvemento do músculo cardíaco, a beta-catenina ten un papel bifásico. Inicialmente, a activación de Wnt/beta-catenina é esencial para comprometer a diferenciación de células mesenquimais nunha liñaxe de células cardíacas; porén, en estadios posteriores do desenvolvemento, cómpre que se produza a regulación á baixa da beta-catenina.[40][41][42]

Implicación na fisioloxía cardíaca[editar | editar a fonte]

No músculo cardíaco, a beta-catenina forma un complexo coa N-cadherina nas unións adherentes nas estruturas dos discos intercalares, que son responsables do acoplamento mecánico e eléctrico de células cardíacas adxacentes. En estudos feitos nun modelo de ratas adultas atopouse que nos cardiomicitos ventriculares a aparición e distribución da beta-catenina está regulada espazo-temporalmente durante a rediferenciación desas células en cultivo. Especificamente, a beta-catenina forma parte dun complexo coa N-cadherina e a alfa-catenina, que é abundante nas unións adherentes nos estadios temperáns despois do illamento dos cardiomicitos para a reforma dos contactos célula-célula.[43] Observouse que a beta-catenina forma un complexo coa emerina nos cardiomiocitos nas unións adherentes dos discos intercalares; e esta interacción é dependente da presenza na beta-catenina de sitios de fosforilación para a GSK 3-beta. Ao facer un knockout da emerina altérase significativamente a localización da beta-catenina e a arquitectura global dos discos intercalares, o que lembra un fenotipo de cardiomiopatía dilatada.[44]

En modelos animais de enfermidade cardíaca, puidéronse desvelar as funcións da beta-catenina. En modelos de cobaias de estenose aórtica e hipertrofia do ventrículo esquerdo, a beta-catenina cambia de localización subcelular pasando dos discos intercalares ao citosol, a pesar de non haber cambios na abundancia global celular de beta-catenina. A vinculina mostra un perfil de cambios similar. A N-cadherina non presenta cambios, e non hai regulación compensatoria da placoglobina nos discos intercalares en ausencia de beta-catenina.[45] En modelos de hámster de cardiomiopatía e insuficiencia cardíaca, as adhesións célula-célula son irregulares e desorganizadas, e os niveis de expresión de unións adherentes/discos intercalares e o conxunto nuclear de moléculas de beta-catenina diminúen.[46] Estes datos indican que unha perda de beta-catenina pode xogar un papel nos discos intercalares enfermos que foron asociados coa hipertrofia do músculo cardíaco e insuficiencia cardíaca. En modelos de ratas de infarto de miocardio, a transferencia do xene adenoviral de beta-catenina non fosforilable constitutivamente activa facía diminuír o tamaño da zona afectada polo infarto de miocardio, activaba o ciclo celular, e reducía a cantidade de apoptose nos cardiomiocitos e miofibroblastos cardíacos. Este descubrimento estaba coordinado coa potenciación da expresión de proteínas pro-supervivencia, como survivina e Bcl-2, e o factor de crecemento endotelial vascular á vez que promoven a diferenciación dos fibroblastos cardíacos en miofibroblastos. Estes descubrimentos suxiren que a beta-catenina pode promover o proceso de rexeneración e curación despois dun infarto de miocardio.[47] Nun modelo de ratas de insuficiencia cardíaca espontaneamente hipertensiva, detectouse un traslado de beta-catenin desde os discos intercalares/sarcolema ao núcleo celular, evidenciado pola redución da expresión da beta-catenina na fracción proteíca da membrana e o incremento na fracción nuclear. Adicionalmente, atopouse un debilitamento da asociación entre a glicóxeno sintase quinase-3β e a beta-catenina, o cal pode indicar unha alteración da estabilidade proteica. En conxunto, os resultados sinalan que o aumento da localización nuclear da beta-catenina pode ser importante no progreso da hipertrofia cardíaca.[48]

En canto o papel da beta-catenina no mecanismo da hipertrofia cardíaca, estudos feitos en ratos transxénicos mostraron resultados algo conflitivos en canto a se a regulación á alza da beta-catenina é beneficiosa ou prexudicial.[49][50][51] Un estudo recente feito usando un rato knockout condicional que ou carecía completamente de beta-catenina ou expresaba unha forma non degradable de beta-catenina nos cardiomiocitos atopou unha causa potencial para estas discrepancias. Parece haber un estrito control sobre a localización subcelular da beta-catenina no músculo cardíaco. Os ratos que carecían de beta-catenina non tiñan o fenotipo manifesto no miocardio ventricular esquerdo; porén, os ratos que presentaban unha forma estabilizada da beta-catenina desenvolvían cardiomiopatía dilatada, o que suxire que a regulación temporal da beta-catenina polos mecanismos de degradación das proteínas é fundamental para o funcionamento normal da beta-catenina nas células cardíacas.[52] Nun modelo de ratos con knockout da proteína desmosómica placoglobina, implicada na cardiopatía ventricular dereita arritmoxénica, a estabilización da beta-catenina estaba tamén aumentada, presumiblmente para compensar a perda do seu homólogo placogloblina. Estes cambios estaban coordinados coa activación de Akt e a inhibición da glicóxeno sintase quinase 3β, o que indica unha vez máis que a estabilización anormal da beta-catenina pode estar implicada no desenvolvemento de cardiomiopatía.[53] Outros estudos nos que se utilizou un dobre knockout para placoglobina e beta-catenina mostraron que o dobre knockout desenvolvía cardiomiopatía, fibrose e arritmias que causaban unha morte cardíaca súbita. A arquitectura dos discos intercalares foi gravemente alterada e as unións comunicantes residentes de conexina 43 estaban marcadamente reducidas. As medidas dos electrocardiogramas captaron arritmias ventriculares letais espontáneas nos animais dobres-transxénicos, o que suxire que tanto as cateninas—beta-catenina coma a placoglobina son esenciais e indispensables para o acoplamento mecanoeléctrico dos cardiomiocitos.[54]

Importancia clínica[editar | editar a fonte]

Papel nas doenzas cardíacas[editar | editar a fonte]

Os perfís de expresión alterados da beta-catenina foron asociados coa cardiomiopatía dilatada en humanos. A regulación á alza da expresión da beta-catenina obsérvase xeralmente nos pacientes con cardiomiopatía dilatada.[55] En certo estudo, os pacientes con cardiomiopatía dilatada en estadio final mostraron case duplicados os niveis do ARNm e proteína do receptor de estróxenos alfa (RE-alfa), e perdíase a interacción RE-alfa/beta-catenina, que estaba presente nos discos intercalares de corazóns humanos non enfermos usados como control no estudo, o que suxire que a perda desta interacción nos discos intercalares podería xogar un papel na progresión da insuficiencia cardíaca.[56]

Implicación no cancro[editar | editar a fonte]

Regulación do nivel de beta-catenina e o cancro.

A beta-catenina é un protooncoxene. As mutacións deste xene atópanse comunmente en diversos cancros: no carcinoma hepatocelular primario, cancro colorrectal, cancro de ovario, cancro de mama, cancro pulmonar e glioblastoma. Estimouse que aproximadamente o 10% de todas as mostras de tecidos secuenciadas de todos os cancros presentan mutacións no xene CTNNB1.[57] A maioría destas mutacións agrúpanse nunha pequena área do segmnento N-terminal da β-catenina: o motivo de unión a β-TrCP. As mutacións que causan a perda de función deste motivo esencialmente fan que sexa imposible a ubiquitinación e degradación da β-catenina. Isto causará que a β-catenina se traslade ao núcleo sen ningún estímulo externo e impulsa continuamente a transcrición dos seus xenes diana. O incremento dos niveis de β-catenina nuclear tamén se detectou no carcinoma de células basais,[58] carcinoma de células escamosas de pescozo e cabeza (HNSCC), cancro de próstata (CaP),[59] pilomatrixoma (PTR)[60] e meduloblastoma[61] Nestas observacións pode estar implicada ou non unha mutation no xene da β-catenina; outros compoñentes da vía Wnt poden tamén ser defectuosos.

Mutacións similares vense tamén frecuentemente nos motivos da APC que recrutan β-catenina. As mutacións de perda de función hereditaria da APC causan unha condición chamada polipose adenomatosa familiar. Os individuos afectados desevolven centos de pólipos nos seus intestinos grosos. A maioría destes pólipos son de natureza benigna, pero teñen o potencial de transformarse no mortal cancro colorrectal co paso do tempo. As mutacións somáticas da APC no cancro colorrectal son tamén pouco comúns.[62] A beta-catenina e a APC están entre os xenes clave (xunto con outros, como K-Ras e SMAD4) implicados no desenvolvemento do cancro colorrectal. O potencial da β-catenina de cambiar o fenotipo previamente epitelial das células afectadas nun fenotipo invasivo de tipo mesenquimal (transición epitelial-mesenquimal) contribúe grandemente á formación de metástases.

Como diana terapéutica[editar | editar a fonte]

Debido á súa implicación no desenvolvemento do cancro, a inhibición da beta-catenina segue recibindo unha atención significativa. Pero alcanzar como obxectivo o seu sitio de unión no dominio armadillo non é unha tarefa doada, debido a que ten unha superficie extensa e relativamente plana. Porén, para unha inhibición eficiente, é dabondo coa unión a "puntos quentes" máis pequenos da súa superficie. Deste modo, un péptido "grampa" helicoidal derivado do motivo de unión á β-catenina natural que se encontra en LEF1 é suficiente para unha completa inhibición da transcrición dependente de β-catenina. Recentemente, desenvolvéronse varias pequenas moléculas que se unen á mesma área moi cargada positivamente do dominio ARM (CGP049090, PKF118-310, PKF115-584 e ZTM000990). Ademais, os niveis de β-catenina poden tamén estar influenciados tomando como diana compoñentes de augas arriba da vía Wnt e o complexo de destrución da β-catenina.[63] O peto de unión N-terminal adicional é tamén importante para a activación dos xenes diana de Wnt (necesario para o recrutamento de BCL9). Este sitio do dominio ARM pode ser farmacoloxicamente atacado polo ácido carnósico, por exemplo.[64] Ese sitio "auxiliar" é outra diana atractiva para o desenvolvemento de fármacos.[65] Malia a intensa investigación preclínica realizada, non se dispón aínda de inhibidores da β-catenina que funcionen como axentes terapéuticos.

A desestabilización da β-catenina polo etanol é unha das dúas vías coñecidas nas que a exposición ao alcohol induce a síndrome alcohólica fetal (a outra é a deficiencia de folato inducida por etanol). O etanol produce unha desestabilización da β-catenina por medio dunha vía dependente da proteína G, na cal a fosfolipase Cβ activada hidroliza o fosfatidilinositol (4,5)-bisfosfato a diacilglicerol e inositol (1,4,5)-trisfosfato. O inositol (1,4,5)-trisfosfato soluble desencadea a liberación de calcio do retículo endoplasmático. Este repentino incremento do calcio citoplasmático activa a proteína quinase dependente de Ca2+/calmodulina (CaMKII). A CaMKII activada desestabiliza a β-catenina por medio dun mecanismo aínda mal caracterizado, pero que probablemente implica a fosforilación da β-catenina pola CaMKII. O programa transcricional da β-catenina (que se require para o desenvolvemento normal da crista neural) é así suprimido, o que ten como resultado a apoptose prematura das células da crista neural (morte celular).[66]

Interaccións[editar | editar a fonte]

A beta-catenina presenta interaccións con:

Notas[editar | editar a fonte]

  1. ↑ Kraus C, Liehr T, Hülsken J, Behrens J, Birchmeier W, Grzeschik KH, Ballhausen WG (Sep 1994). "Localization of the human beta-catenin gene (CTNNB1) to 3p21: a region implicated in tumor development". Genomics 23 (1): 272–4. PMID 7829088. doi:10.1006/geno.1994.1493. 
  2. ↑ MacDonald BT, Tamai K, He X (Jul 2009). "Wnt/beta-catenin signaling: components, mechanisms, and diseases". Developmental Cell 17 (1): 9–26. PMC 2861485. PMID 19619488. doi:10.1016/j.devcel.2009.06.016. 
  3. ↑ Peifer M, Rauskolb C, Williams M, Riggleman B, Wieschaus E (Apr 1991). "The segment polarity gene armadillo interacts with the wingless signaling pathway in both embryonic and adult pattern formation". Development 111 (4): 1029–1043. PMID 1879348. 
  4. ↑ Noordermeer J, Klingensmith J, Perrimon N, Nusse R (Jan 1994). "dishevelled and armadillo act in the wingless signalling pathway in Drosophila". Nature 367 (6458): 80–83. PMID 7906389. doi:10.1038/367080a0. 
  5. ↑ Peifer M, Berg S, Reynolds AB (Mar 1994). "A repeating amino acid motif shared by proteins with diverse cellular roles". Cell 76 (5): 789–91. PMID 7907279. doi:10.1016/0092-8674(94)90353-0. 
  6. ↑ Morin PJ (Dec 1999). "beta-catenin signaling and cancer". BioEssays 21 (12): 1021–30. PMID 10580987. doi:10.1002/(SICI)1521-1878(199912)22:11021::AID-BIES63.0.CO;2-P. 
  7. ↑ McCrea PD, Turck CW, Gumbiner B (Nov 1991). "A homolog of the armadillo protein in Drosophila (plakoglobin) associated with E-cadherin". Science 254 (5036): 1359–61. PMID 1962194. doi:10.1126/science.1962194. 
  8. ↑ Kemler R (Sep 1993). "From cadherins to catenins: cytoplasmic protein interactions and regulation of cell adhesion". Trends in Genetics 9 (9): 317–21. PMID 8236461. doi:10.1016/0168-9525(93)90250-l. 
  9. ↑ Gottardi CJ, Peifer M (Mar 2008). "Terminal regions of beta-catenin come into view". Structure 16 (3): 336–8. PMC 2329800. PMID 18334207. doi:10.1016/j.str.2008.02.005. 
  10. ↑ Xing Y, Takemaru K, Liu J, Berndt JD, Zheng JJ, Moon RT, Xu W (Mar 2008). "Crystal structure of a full-length beta-catenin". Structure 16 (3): 478–87. PMID 18334222. doi:10.1016/j.str.2007.12.021. 
  11. ↑ Vleminckx K, Kemler R, Hecht A (Mar 1999). "The C-terminal transactivation domain of beta-catenin is necessary and sufficient for signaling by the LEF-1/beta-catenin complex in Xenopus laevis". Mechanisms of Development 81 (1-2): 65–74. PMID 10330485. doi:10.1016/s0925-4773(98)00225-1. 
  12. ↑ Sadot E, Simcha I, Iwai K, Ciechanover A, Geiger B, Ben-Ze'ev A (Apr 2000). "Differential interaction of plakoglobin and beta-catenin with the ubiquitin-proteasome system". Oncogene 19 (16): 1992–2001. PMID 10803460. doi:10.1038/sj.onc.1203519. 
  13. ↑ Aktary Z, Pasdar M (2012). "Plakoglobin: role in tumorigenesis and metastasis". International Journal of Cell Biology 2012: 189521. PMC 3312339. PMID 22481945. doi:10.1155/2012/189521. 
  14. ↑ Xu W, Kimelman D (Oct 2007). "Mechanistic insights from structural studies of beta-catenin and its binding partners". Journal of Cell Science 120 (Pt 19): 3337–44. PMID 17881495. doi:10.1242/jcs.013771. 
  15. ↑ Graham TA, Weaver C, Mao F, Kimelman D, Xu W (Dec 2000). "Crystal structure of a beta-catenin/Tcf complex". Cell 103 (6): 885–896. PMID 11136974. doi:10.1016/S0092-8674(00)00192-6. 
  16. ↑ Graham TA, Ferkey DM, Mao F, Kimelman D, Xu W (Dec 2001). "Tcf4 can specifically recognize beta-catenin using alternative conformations". Nature Structural Biology 8 (12): 1048–1052. PMID 11713475. doi:10.1038/nsb718. 
  17. ↑ Poy F, Lepourcelet M, Shivdasani RA, Eck MJ (Dec 2001). "Structure of a human Tcf4-beta-catenin complex". Nature Structural Biology 8 (12): 1053–1057. PMID 11713476. doi:10.1038/nsb720. 
  18. ↑ 18,0 18,1 Huber AH, Weis WI (May 2001). "The structure of the beta-catenin/E-cadherin complex and the molecular basis of diverse ligand recognition by beta-catenin". Cell 105 (3): 391–402. PMID 11348595. doi:10.1016/S0092-8674(01)00330-0. 
  19. ↑ 19,0 19,1 Xing Y, Clements WK, Kimelman D, Xu W (Nov 2003). "Crystal structure of a beta-catenin/axin complex suggests a mechanism for the beta-catenin destruction complex". Genes & Development 17 (22): 2753–64. PMC 280624. PMID 14600025. doi:10.1101/gad.1142603. 
  20. ↑ 20,0 20,1 Minde DP, Anvarian Z, Rüdiger SG, Maurice MM (22 August 2011). "Messing up disorder: how do missense mutations in the tumor suppressor protein APC lead to cancer?" (PDF). Molecular Cancer 10 (1): 101. PMC 3170638. PMID 21859464. doi:10.1186/1476-4598-10-101. 
  21. ↑ Kramps T, Peter O, Brunner E, Nellen D, Froesch B, Chatterjee S, Murone M, Züllig S, Basler K (Apr 2002). "Wnt/wingless signaling requires BCL9/legless-mediated recruitment of pygopus to the nuclear beta-catenin-TCF complex". Cell 109 (1): 47–60. PMID 11955446. doi:10.1016/S0092-8674(02)00679-7. 
  22. ↑ Pokutta S, Weis WI (Mar 2000). "Structure of the dimerization and beta-catenin-binding region of alpha-catenin". Molecular Cell 5 (3): 533–43. PMID 10882138. doi:10.1016/S1097-2765(00)80447-5. 
  23. ↑ Sampietro J, Dahlberg CL, Cho US, Hinds TR, Kimelman D, Xu W (Oct 2006). "Crystal structure of a beta-catenin/BCL9/Tcf4 complex". Molecular Cell 24 (2): 293–300. PMID 17052462. doi:10.1016/j.molcel.2006.09.001. 
  24. ↑ Brembeck FH, Schwarz-Romond T, Bakkers J, Wilhelm S, Hammerschmidt M, Birchmeier W (Sep 2004). "Essential role of BCL9-2 in the switch between beta-catenin's adhesive and transcriptional functions". Genes & Development 18 (18): 2225–30. PMC 517514. PMID 15371335. doi:10.1101/gad.317604. 
  25. ↑ Liu J, Xing Y, Hinds TR, Zheng J, Xu W (Jun 2006). "The third 20 amino acid repeat is the tightest binding site of APC for beta-catenin". Journal of Molecular Biology 360 (1): 133–44. PMID 16753179. doi:10.1016/j.jmb.2006.04.064. 
  26. ↑ Kimelman D, Xu W (Dec 2006). "beta-catenin destruction complex: insights and questions from a structural perspective". Oncogene 25 (57): 7482–91. PMID 17143292. doi:10.1038/sj.onc.1210055. 
  27. ↑ Fiedler M, Mendoza-Topaz C, Rutherford TJ, Mieszczanek J, Bienz M (Feb 2011). "Dishevelled interacts with the DIX domain polymerization interface of Axin to interfere with its function in down-regulating β-catenin". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 108 (5): 1937–42. PMC 3033301. PMID 21245303. doi:10.1073/pnas.1017063108. 
  28. ↑ Metcalfe C, Bienz M (Nov 2011). "Inhibition of GSK3 by Wnt signalling--two contrasting models". Journal of Cell Science 124 (Pt 21): 3537–44. PMID 22083140. doi:10.1242/jcs.091991. 
  29. ↑ 29,0 29,1 Brembeck FH, Rosário M, Birchmeier W (Feb 2006). "Balancing cell adhesion and Wnt signaling, the key role of beta-catenin". Current Opinion in Genetics & Development 16 (1): 51–9. PMID 16377174. doi:10.1016/j.gde.2005.12.007. 
  30. ↑ "Entrez Gene: catenin (cadherin-associated protein)". 
  31. ↑ Nelson WJ (Apr 2008). "Regulation of cell-cell adhesion by the cadherin-catenin complex". Biochemical Society Transactions 36 (Pt 2): 149–55. PMC 3368607. PMID 18363555. doi:10.1042/BST0360149. 
  32. ↑ Bienz M (Jan 2005). "beta-Catenin: a pivot between cell adhesion and Wnt signalling". Current Biology 15 (2): R64–7. PMID 15668160. doi:10.1016/j.cub.2004.12.058. 
  33. ↑ Haegel H, Larue L, Ohsugi M, Fedorov L, Herrenknecht K, Kemler R (Nov 1995). "Lack of beta-catenin affects mouse development at gastrulation". Development 121 (11): 3529–37. PMID 8582267. 
  34. ↑ 34,0 34,1 Sokol SY (Oct 2011). "Maintaining embryonic stem cell pluripotency with Wnt signaling". Development 138 (20): 4341–50. PMC 3177306. PMID 21903672. doi:10.1242/dev.066209. 
  35. ↑ Schneider S, Steinbeisser H, Warga RM, Hausen P (Jul 1996). "Beta-catenin translocation into nuclei demarcates the dorsalizing centers in frog and fish embryos". Mechanisms of Development 57 (2): 191–8. PMID 8843396. doi:10.1016/0925-4773(96)00546-1. 
  36. ↑ Larabell CA, Torres M, Rowning BA, Yost C, Miller JR, Wu M, Kimelman D, Moon RT (Mar 1997). "Establishment of the dorso-ventral axis in Xenopus embryos is presaged by early asymmetries in beta-catenin that are modulated by the Wnt signaling pathway". The Journal of Cell Biology 136 (5): 1123–36. PMC 2132470. PMID 9060476. doi:10.1083/jcb.136.5.1123. 
  37. ↑ Kelly GM, Erezyilmaz DF, Moon RT (Oct 1995). "Induction of a secondary embryonic axis in zebrafish occurs following the overexpression of beta-catenin". Mechanisms of Development 53 (2): 261–73. PMID 8562427. doi:10.1016/0925-4773(95)00442-4. 
  38. ↑ Sawa H (2012). "Control of cell polarity and asymmetric division in C. elegans". Current Topics in Developmental Biology 101: 55–76. PMID 23140625. doi:10.1016/B978-0-12-394592-1.00003-X. 
  39. ↑ Tian X, Liu Z, Niu B, Zhang J, Tan TK, Lee SR, Zhao Y, Harris DC, Zheng G (2011). "E-cadherin/β-catenin complex and the epithelial barrier". Journal of Biomedicine & Biotechnology 2011: 567305. PMC 3191826. PMID 22007144. doi:10.1155/2011/567305. 
  40. ↑ Zelarayan L, Gehrke C, Bergmann MW (Sep 2007). "Role of beta-catenin in adult cardiac remodeling". Cell Cycle 6 (17): 2120–6. PMID 17786052. 
  41. ↑ Lickert H, Kutsch S, Kanzler B, Tamai Y, Taketo MM, Kemler R (Aug 2002). "Formation of multiple hearts in mice following deletion of beta-catenin in the embryonic endoderm". Developmental Cell 3 (2): 171–81. PMID 12194849. 
  42. ↑ Haegel H, Larue L, Ohsugi M, Fedorov L, Herrenknecht K, Kemler R (Nov 1995). "Lack of beta-catenin affects mouse development at gastrulation". Development 121 (11): 3529–37. PMID 8582267. 
  43. ↑ 43,0 43,1 Hertig CM, Butz S, Koch S, Eppenberger-Eberhardt M, Kemler R, Eppenberger HM (Jan 1996). "N-cadherin in adult rat cardiomyocytes in culture. II. Spatio-temporal appearance of proteins involved in cell-cell contact and communication. Formation of two distinct N-cadherin/catenin complexes". Journal of Cell Science. 109 ( Pt 1): 11–20. PMID 8834786. 
  44. ↑ Wheeler MA, Warley A, Roberts RG, Ehler E, Ellis JA (Mar 2010). "Identification of an emerin-beta-catenin complex in the heart important for intercalated disc architecture and beta-catenin localisation". Cellular and Molecular Life Sciences 67 (5): 781–96. PMID 19997769. doi:10.1007/s00018-009-0219-8. 
  45. ↑ Wang X, Gerdes AM (Feb 1999). "Chronic pressure overload cardiac hypertrophy and failure in guinea pigs: III. Intercalated disc remodeling". Journal of Molecular and Cellular Cardiology 31 (2): 333–43. PMID 10093046. doi:10.1006/jmcc.1998.0886. 
  46. ↑ Yoshida M, Ohkusa T, Nakashima T, Takanari H, Yano M, Takemura G, Honjo H, Kodama I, Mizukami Y, Matsuzaki M (Oct 2011). "Alterations in adhesion junction precede gap junction remodelling during the development of heart failure in cardiomyopathic hamsters". Cardiovascular Research 92 (1): 95–105. PMID 21693625. doi:10.1093/cvr/cvr182. 
  47. ↑ Hahn JY, Cho HJ, Bae JW, Yuk HS, Kim KI, Park KW, Koo BK, Chae IH, Shin CS, Oh BH, Choi YS, Park YB, Kim HS (Oct 2006). "Beta-catenin overexpression reduces myocardial infarct size through differential effects on cardiomyocytes and cardiac fibroblasts". The Journal of Biological Chemistry 281 (41): 30979–89. PMID 16920707. doi:10.1074/jbc.M603916200. 
  48. ↑ Zheng Q, Chen P, Xu Z, Li F, Yi XP (Oct 2013). "Expression and redistribution of β-catenin in the cardiac myocytes of left ventricle of spontaneously hypertensive rat". Journal of Molecular Histology 44 (5): 565–73. PMID 23591738. doi:10.1007/s10735-013-9507-6. 
  49. ↑ Baurand A, Zelarayan L, Betney R, Gehrke C, Dunger S, Noack C, Busjahn A, Huelsken J, Taketo MM, Birchmeier W, Dietz R, Bergmann MW (May 2007). "Beta-catenin downregulation is required for adaptive cardiac remodeling". Circulation Research 100 (9): 1353–62. PMID 17413044. doi:10.1161/01.RES.0000266605.63681.5a. 
  50. ↑ Chen X, Shevtsov SP, Hsich E, Cui L, Haq S, Aronovitz M, Kerkelä R, Molkentin JD, Liao R, Salomon RN, Patten R, Force T (Jun 2006). "The beta-catenin/T-cell factor/lymphocyte enhancer factor signaling pathway is required for normal and stress-induced cardiac hypertrophy". Molecular and Cellular Biology 26 (12): 4462–73. PMID 16738313. doi:10.1128/MCB.02157-05. 
  51. ↑ Haq S, Michael A, Andreucci M, Bhattacharya K, Dotto P, Walters B, Woodgett J, Kilter H, Force T (Apr 2003). "Stabilization of beta-catenin by a Wnt-independent mechanism regulates cardiomyocyte growth". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100 (8): 4610–5. PMID 12668767. doi:10.1073/pnas.0835895100. 
  52. ↑ Hirschy A, Croquelois A, Perriard E, Schoenauer R, Agarkova I, Hoerstrup SP, Taketo MM, Pedrazzini T, Perriard JC, Ehler E (Sep 2010). "Stabilised beta-catenin in postnatal ventricular myocardium leads to dilated cardiomyopathy and premature death". Basic Research in Cardiology 105 (5): 597–608. PMID 20376467. doi:10.1007/s00395-010-0101-8. 
  53. ↑ Li J, Swope D, Raess N, Cheng L, Muller EJ, Radice GL (Mar 2011). "Cardiac tissue-restricted deletion of plakoglobin results in progressive cardiomyopathy and activation of {beta}-catenin signaling". Molecular and Cellular Biology 31 (6): 1134–44. PMID 21245375. doi:10.1128/MCB.01025-10. 
  54. ↑ Swope D, Cheng L, Gao E, Li J, Radice GL (Mar 2012). "Loss of cadherin-binding proteins β-catenin and plakoglobin in the heart leads to gap junction remodeling and arrhythmogenesis". Molecular and Cellular Biology 32 (6): 1056–67. PMID 22252313. doi:10.1128/MCB.06188-11. 
  55. ↑ Perriard JC, Hirschy A, Ehler E (Jan 2003). "Dilated cardiomyopathy: a disease of the intercalated disc?". Trends in Cardiovascular Medicine 13 (1): 30–8. PMID 12554098. 
  56. ↑ 56,0 56,1 Mahmoodzadeh S, Eder S, Nordmeyer J, Ehler E, Huber O, Martus P, Weiske J, Pregla R, Hetzer R, Regitz-Zagrosek V (May 2006). "Estrogen receptor alpha up-regulation and redistribution in human heart failure". FASEB Journal 20 (7): 926–34. PMID 16675850. doi:10.1096/fj.05-5148com. 
  57. ↑ Forbes SA, Bindal N, Bamford S, Cole C, Kok CY, Beare D, Jia M, Shepherd R, Leung K, Menzies A, Teague JW, Campbell PJ, Stratton MR, Futreal PA (Jan 2011). "COSMIC: mining complete cancer genomes in the Catalogue of Somatic Mutations in Cancer". Nucleic Acids Research 39 (Database issue): D945–50. PMC 3013785. PMID 20952405. doi:10.1093/nar/gkq929. 
  58. ↑ Saldanha G, Ghura V, Potter L, Fletcher A (Jul 2004). "Nuclear beta-catenin in basal cell carcinoma correlates with increased proliferation". The British Journal of Dermatology 151 (1): 157–64. PMID 15270885. doi:10.1111/j.1365-2133.2004.06048.x. 
  59. ↑ Kypta RM, Waxman J (Aug 2012). "Wnt/β-catenin signalling in prostate cancer". Nature Reviews. Urology 9 (8): 418–428. PMID 22710668. doi:10.1038/nrurol.2012.116. 
  60. ↑ Ashraf M. Hassanein, Steven M. Glanz, Harvey P. Kessler, Thomas A. Eskin, Chen Liu (2003). "β-Catenin Is Expressed Aberrantly in Tumors Expressing Shadow Cells". Anatomic Pathology (5) 732-6. doi: 10.1309/EALEG7LD6W7167PX. PMID 14608900.
  61. ↑ Ellison DW, Onilude OE, Lindsey JC, Lusher ME, Weston CL, Taylor RE, Pearson AD, Clifford SC (Nov 2005). "beta-Catenin status predicts a favorable outcome in childhood medulloblastoma: the United Kingdom Children's Cancer Study Group Brain Tumour Committee". Journal of Clinical Oncology 23 (31): 7951–7. PMID 16258095. doi:10.1200/JCO.2005.01.5479. 
  62. ↑ Kobayashi M, Honma T, Matsuda Y, Suzuki Y, Narisawa R, Ajioka Y, Asakura H (May 2000). "Nuclear translocation of beta-catenin in colorectal cancer". British Journal of Cancer 82 (10): 1689–1693. PMID 10817505. doi:10.1054/bjoc.1999.1112. 
  63. ↑ Voronkov A, Krauss S (2013). "Wnt/beta-catenin signaling and small molecule inhibitors". Current Pharmaceutical Design 19 (4): 634–64. PMC 3529405. PMID 23016862. doi:10.2174/1381612811306040634. 
  64. ↑ de la Roche M, Rutherford TJ, Gupta D, Veprintsev DB, Saxty B, Freund SM, Bienz M (2012). "An intrinsically labile α-helix abutting the BCL9-binding site of β-catenin is required for its inhibition by carnosic acid". Nature Communications 3 (2): 680. PMC 3293410. PMID 22353711. doi:10.1038/ncomms1680. 
  65. ↑ Takada K, Zhu D, Bird GH, Sukhdeo K, Zhao JJ, Mani M, Lemieux M, Carrasco DE, Ryan J, Horst D, Fulciniti M, Munshi NC, Xu W, Kung AL, Shivdasani RA, Walensky LD, Carrasco DR (Aug 2012). "Targeted disruption of the BCL9/β-catenin complex inhibits oncogenic Wnt signaling". Science Translational Medicine 4 (148): 148ra117. PMC 3631420. PMID 22914623. doi:10.1126/scitranslmed.3003808. 
  66. ↑ 100 Calcium-Mediated Repression of b-Catenin and Its Transcriptional Signaling Mediates Neural Crest Cell Death in an Avian Model of Fetal Alcohol Syndrome; George R. Flentke,1 Ana Garic,1 Ed Amberger,1 Marcos Hernandez,1 and Susan M. Smith
  67. ↑ Su LK, Vogelstein B, Kinzler KW (Dec 1993). "Association of the APC tumor suppressor protein with catenins". Science 262 (5140): 1734–7. PMID 8259519. doi:10.1126/science.8259519. 
  68. ↑ 68,0 68,1 68,2 68,3 Kucerová D, Sloncová E, Tuhácková Z, Vojtechová M, Sovová V (Dec 2001). "Expression and interaction of different catenins in colorectal carcinoma cells". International Journal of Molecular Medicine 8 (6): 695–8. PMID 11712088. doi:10.3892/ijmm.8.6.695. 
  69. ↑ Tickenbrock L, Kössmeier K, Rehmann H, Herrmann C, Müller O (Mar 2003). "Differences between the interaction of beta-catenin with non-phosphorylated and single-mimicked phosphorylated 20-amino acid residue repeats of the APC protein". Journal of Molecular Biology 327 (2): 359–67. PMID 12628243. doi:10.1016/S0022-2836(03)00144-X. 
  70. ↑ 70,0 70,1 Davies G, Jiang WG, Mason MD (Apr 2001). "The interaction between beta-catenin, GSK3beta and APC after motogen induced cell-cell dissociation, and their involvement in signal transduction pathways in prostate cancer". International Journal of Oncology 18 (4): 843–7. PMID 11251183. doi:10.3892/ijo.18.4.843. 
  71. ↑ Ryo A, Nakamura M, Wulf G, Liou YC, Lu KP (Sep 2001). "Pin1 regulates turnover and subcellular localization of beta-catenin by inhibiting its interaction with APC". Nature Cell Biology 3 (9): 793–801. PMID 11533658. doi:10.1038/ncb0901-793. 
  72. ↑ Homma MK, Li D, Krebs EG, Yuasa Y, Homma Y (Apr 2002). "Association and regulation of casein kinase 2 activity by adenomatous polyposis coli protein". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 99 (9): 5959–64. PMC 122884. PMID 11972058. doi:10.1073/pnas.092143199. 
  73. ↑ Satoh K, Yanai H, Senda T, Kohu K, Nakamura T, Okumura N, Matsumine A, Kobayashi S, Toyoshima K, Akiyama T (Jun 1997). "DAP-1, a novel protein that interacts with the guanylate kinase-like domains of hDLG and PSD-95". Genes to Cells 2 (6): 415–24. PMID 9286858. doi:10.1046/j.1365-2443.1997.1310329.x. 
  74. ↑ Eklof Spink K, Fridman SG, Weis WI (Nov 2001). "Molecular mechanisms of beta-catenin recognition by adenomatous polyposis coli revealed by the structure of an APC-beta-catenin complex". The EMBO Journal 20 (22): 6203–12. PMC 125720. PMID 11707392. doi:10.1093/emboj/20.22.6203. 
  75. ↑ Nakamura T, Hamada F, Ishidate T, Anai K, Kawahara K, Toyoshima K, Akiyama T (Jun 1998). "Axin, an inhibitor of the Wnt signalling pathway, interacts with beta-catenin, GSK-3beta and APC and reduces the beta-catenin level". Genes to Cells 3 (6): 395–403. PMID 9734785. doi:10.1046/j.1365-2443.1998.00198.x. 
  76. ↑ Hocevar BA, Mou F, Rennolds JL, Morris SM, Cooper JA, Howe PH (Jun 2003). "Regulation of the Wnt signaling pathway by disabled-2 (Dab2)". The EMBO Journal 22 (12): 3084–94. PMC 162138. PMID 12805222. doi:10.1093/emboj/cdg286. 
  77. ↑ Yang F, Li X, Sharma M, Sasaki CY, Longo DL, Lim B, Sun Z (Mar 2002). "Linking beta-catenin to androgen-signaling pathway". The Journal of Biological Chemistry 277 (13): 11336–44. PMID 11792709. doi:10.1074/jbc.M111962200. 
  78. ↑ Masiello D, Chen SY, Xu Y, Verhoeven MC, Choi E, Hollenberg AN, Balk SP (Oct 2004). "Recruitment of beta-catenin by wild-type or mutant androgen receptors correlates with ligand-stimulated growth of prostate cancer cells". Molecular Endocrinology 18 (10): 2388–401. PMID 15256534. doi:10.1210/me.2003-0436. 
  79. ↑ Song LN, Coghlan M, Gelmann EP (Jan 2004). "Antiandrogen effects of mifepristone on coactivator and corepressor interactions with the androgen receptor". Molecular Endocrinology 18 (1): 70–85. PMID 14593076. doi:10.1210/me.2003-0189. 
  80. ↑ Amir AL, Barua M, McKnight NC, Cheng S, Yuan X, Balk SP (Aug 2003). "A direct beta-catenin-independent interaction between androgen receptor and T cell factor 4". The Journal of Biological Chemistry 278 (33): 30828–34. PMID 12799378. doi:10.1074/jbc.M301208200. 
  81. ↑ 81,0 81,1 Mulholland DJ, Read JT, Rennie PS, Cox ME, Nelson CC (Aug 2003). "Functional localization and competition between the androgen receptor and T-cell factor for nuclear beta-catenin: a means for inhibition of the Tcf signaling axis". Oncogene 22 (36): 5602–13. PMID 12944908. doi:10.1038/sj.onc.1206802. 
  82. ↑ Pawlowski JE, Ertel JR, Allen MP, Xu M, Butler C, Wilson EM, Wierman ME (Jun 2002). "Liganded androgen receptor interaction with beta-catenin: nuclear co-localization and modulation of transcriptional activity in neuronal cells". The Journal of Biological Chemistry 277 (23): 20702–10. PMID 11916967. doi:10.1074/jbc.M200545200. 
  83. ↑ Takemaru K, Yamaguchi S, Lee YS, Zhang Y, Carthew RW, Moon RT (Apr 2003). "Chibby, a nuclear beta-catenin-associated antagonist of the Wnt/Wingless pathway". Nature 422 (6934): 905–9. PMID 12712206. doi:10.1038/nature01570. 
  84. ↑ Davies G, Jiang WG, Mason MD (Apr 2001). "HGF/SF modifies the interaction between its receptor c-Met, and the E-cadherin/catenin complex in prostate cancer cells". International Journal of Molecular Medicine 7 (4): 385–8. PMID 11254878. doi:10.3892/ijmm.7.4.385. 
  85. ↑ 85,0 85,1 Oyama T, Kanai Y, Ochiai A, Akimoto S, Oda T, Yanagihara K, Nagafuchi A, Tsukita S, Shibamoto S, Ito F (Dec 1994). "A truncated beta-catenin disrupts the interaction between E-cadherin and alpha-catenin: a cause of loss of intercellular adhesiveness in human cancer cell lines". Cancer Research 54 (23): 6282–7. PMID 7954478. 
  86. ↑ Hazan RB, Kang L, Roe S, Borgen PI, Rimm DL (Dec 1997). "Vinculin is associated with the E-cadherin adhesion complex". The Journal of Biological Chemistry 272 (51): 32448–53. PMID 9405455. doi:10.1074/jbc.272.51.32448. 
  87. ↑ Kinch MS, Clark GJ, Der CJ, Burridge K (Jul 1995). "Tyrosine phosphorylation regulates the adhesions of ras-transformed breast epithelia". The Journal of Cell Biology 130 (2): 461–71. PMC 2199929. PMID 7542250. doi:10.1083/jcb.130.2.461. 
  88. ↑ Jiang MC, Liao CF, Tai CC (Jun 2002). "CAS/CSE 1 stimulates E-cadhrin-dependent cell polarity in HT-29 human colon epithelial cells". Biochemical and Biophysical Research Communications 294 (4): 900–5. PMID 12061792. doi:10.1016/S0006-291X(02)00551-X. 
  89. ↑ 89,0 89,1 89,2 89,3 Hazan RB, Norton L (Apr 1998). "The epidermal growth factor receptor modulates the interaction of E-cadherin with the actin cytoskeleton". The Journal of Biological Chemistry 273 (15): 9078–84. PMID 9535896. doi:10.1074/jbc.273.15.9078. 
  90. ↑ 90,0 90,1 90,2 Bonvini P, An WG, Rosolen A, Nguyen P, Trepel J, Garcia de Herreros A, Dunach M, Neckers LM (Feb 2001). "Geldanamycin abrogates ErbB2 association with proteasome-resistant beta-catenin in melanoma cells, increases beta-catenin-E-cadherin association, and decreases beta-catenin-sensitive transcription". Cancer Research 61 (4): 1671–7. PMID 11245482. 
  91. ↑ 91,0 91,1 Li Y, Bharti A, Chen D, Gong J, Kufe D (Dec 1998). "Interaction of glycogen synthase kinase 3beta with the DF3/MUC1 carcinoma-associated antigen and beta-catenin". Molecular and Cellular Biology 18 (12): 7216–24. PMC 109303. PMID 9819408. 
  92. ↑ Wendeler MW, Praus M, Jung R, Hecking M, Metzig C, Gessner R (Apr 2004). "Ksp-cadherin is a functional cell-cell adhesion molecule related to LI-cadherin". Experimental Cell Research 294 (2): 345–55. PMID 15023525. doi:10.1016/j.yexcr.2003.11.022. 
  93. ↑ 93,0 93,1 Shibata T, Chuma M, Kokubu A, Sakamoto M, Hirohashi S (Jul 2003). "EBP50, a beta-catenin-associating protein, enhances Wnt signaling and is over-expressed in hepatocellular carcinoma". Hepatology 38 (1): 178–86. PMID 12830000. doi:10.1053/jhep.2003.50270. 
  94. ↑ 94,0 94,1 Piedra J, Miravet S, Castaño J, Pálmer HG, Heisterkamp N, García de Herreros A, Duñach M (Apr 2003). "p120 Catenin-associated Fer and Fyn tyrosine kinases regulate beta-catenin Tyr-142 phosphorylation and beta-catenin-alpha-catenin Interaction". Molecular and Cellular Biology 23 (7): 2287–97. PMC 150740. PMID 12640114. doi:10.1128/MCB.23.7.2287-2297.2003. 
  95. ↑ Kang JS, Feinleib JL, Knox S, Ketteringham MA, Krauss RS (Apr 2003). "Promyogenic members of the Ig and cadherin families associate to positively regulate differentiation". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100 (7): 3989–94. PMC 153035. PMID 12634428. doi:10.1073/pnas.0736565100. 
  96. ↑ Oneyama C, Nakano H, Sharma SV (Mar 2002). "UCS15A, a novel small molecule, SH3 domain-mediated protein-protein interaction blocking drug". Oncogene 21 (13): 2037–50. PMID 11960376. doi:10.1038/sj.onc.1205271. 
  97. ↑ Navarro P, Lozano E, Cano A (Aug 1993). "Expression of E- or P-cadherin is not sufficient to modify the morphology and the tumorigenic behavior of murine spindle carcinoma cells. Possible involvement of plakoglobin". Journal of Cell Science. 105 ( Pt 4) (4): 923–34. PMID 8227214. 
  98. ↑ 98,0 98,1 Takahashi K, Suzuki K, Tsukatani Y (Jul 1997). "Induction of tyrosine phosphorylation and association of beta-catenin with EGF receptor upon tryptic digestion of quiescent cells at confluence". Oncogene 15 (1): 71–8. PMID 9233779. doi:10.1038/sj.onc.1201160. 
  99. ↑ 99,0 99,1 Dobrosotskaya IY, James GL (Apr 2000). "MAGI-1 interacts with beta-catenin and is associated with cell-cell adhesion structures". Biochemical and Biophysical Research Communications 270 (3): 903–9. PMID 10772923. doi:10.1006/bbrc.2000.2471. 
  100. ↑ Geng L, Burrow CR, Li HP, Wilson PD (Dec 2000). "Modification of the composition of polycystin-1 multiprotein complexes by calcium and tyrosine phosphorylation". Biochimica Et Biophysica Acta 1535 (1): 21–35. PMID 11113628. doi:10.1016/S0925-4439(00)00079-X. 
  101. ↑ Shibamoto S, Hayakawa M, Takeuchi K, Hori T, Miyazawa K, Kitamura N, Johnson KR, Wheelock MJ, Matsuyoshi N, Takeichi M (Mar 1995). "Association of p120, a tyrosine kinase substrate, with E-cadherin/catenin complexes". The Journal of Cell Biology 128 (5): 949–57. PMC 2120395. PMID 7876318. doi:10.1083/jcb.128.5.949. 
  102. ↑ Rao RK, Basuroy S, Rao VU, Karnaky Jr KJ, Gupta A (Dec 2002). "Tyrosine phosphorylation and dissociation of occludin-ZO-1 and E-cadherin-beta-catenin complexes from the cytoskeleton by oxidative stress". The Biochemical Journal 368 (Pt 2): 471–81. PMC 1222996. PMID 12169098. doi:10.1042/BJ20011804. 
  103. ↑ 103,0 103,1 Schmeiser K, Grand RJ (Apr 1999). "The fate of E- and P-cadherin during the early stages of apoptosis". Cell Death and Differentiation 6 (4): 377–86. PMID 10381631. doi:10.1038/sj.cdd.4400504. 
  104. ↑ Pai R, Dunlap D, Qing J, Mohtashemi I, Hotzel K, French DM (Jul 2008). "Inhibition of fibroblast growth factor 19 reduces tumor growth by modulating beta-catenin signaling". Cancer Research 68 (13): 5086–95. PMID 18593907. doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-2325. 
  105. ↑ Straub BK, Boda J, Kuhn C, Schnoelzer M, Korf U, Kempf T, Spring H, Hatzfeld M, Franke WW (Dec 2003). "A novel cell-cell junction system: the cortex adhaerens mosaic of lens fiber cells". Journal of Cell Science 116 (Pt 24): 4985–95. PMID 14625392. doi:10.1242/jcs.00815. 
  106. ↑ Wahl JK, Kim YJ, Cullen JM, Johnson KR, Wheelock MJ (May 2003). "N-cadherin-catenin complexes form prior to cleavage of the proregion and transport to the plasma membrane". The Journal of Biological Chemistry 278 (19): 17269–76. PMID 12604612. doi:10.1074/jbc.M211452200. 
  107. ↑ Klingelhöfer J, Troyanovsky RB, Laur OY, Troyanovsky S (Aug 2000). "Amino-terminal domain of classic cadherins determines the specificity of the adhesive interactions". Journal of Cell Science. 113 ( Pt 16) (16): 2829–36. PMID 10910767. 
  108. ↑ Kesavapany S, Lau KF, McLoughlin DM, Brownlees J, Ackerley S, Leigh PN, Shaw CE, Miller CC (Jan 2001). "p35/cdk5 binds and phosphorylates beta-catenin and regulates beta-catenin/presenilin-1 interaction". The European Journal of Neuroscience 13 (2): 241–7. PMID 11168528. doi:10.1046/j.1460-9568.2001.01376.x. 
  109. ↑ 109,0 109,1 Lamberti C, Lin KM, Yamamoto Y, Verma U, Verma IM, Byers S, Gaynor RB (Nov 2001). "Regulation of beta-catenin function by the IkappaB kinases". The Journal of Biological Chemistry 276 (45): 42276–86. PMID 11527961. doi:10.1074/jbc.M104227200. 
  110. ↑ Roe S, Koslov ER, Rimm DL (Jun 1998). "A mutation in alpha-catenin disrupts adhesion in clone A cells without perturbing its actin and beta-catenin binding activity". Cell Adhesion and Communication 5 (4): 283–96. PMID 9762469. doi:10.3109/15419069809040298. 
  111. ↑ Aberle H, Butz S, Stappert J, Weissig H, Kemler R, Hoschuetzky H (Dec 1994). "Assembly of the cadherin-catenin complex in vitro with recombinant proteins". Journal of Cell Science. 107 ( Pt 12) (12): 3655–63. PMID 7706414. 
  112. ↑ Reuver SM, Garner CC (Apr 1998). "E-cadherin mediated cell adhesion recruits SAP97 into the cortical cytoskeleton". Journal of Cell Science. 111 ( Pt 8) (8): 1071–80. PMID 9512503. 
  113. ↑ 113,0 113,1 Schroeder JA, Adriance MC, McConnell EJ, Thompson MC, Pockaj B, Gendler SJ (Jun 2002). "ErbB-beta-catenin complexes are associated with human infiltrating ductal breast and murine mammary tumor virus (MMTV)-Wnt-1 and MMTV-c-Neu transgenic carcinomas". The Journal of Biological Chemistry 277 (25): 22692–8. PMID 11950845. doi:10.1074/jbc.M201975200. 
  114. ↑ Cartegni L, di Barletta MR, Barresi R, Squarzoni S, Sabatelli P, Maraldi N, Mora M, Di Blasi C, Cornelio F, Merlini L, Villa A, Cobianchi F, Toniolo D (Dec 1997). "Heart-specific localization of emerin: new insights into Emery-Dreifuss muscular dystrophy". Human Molecular Genetics 6 (13): 2257–64. PMID 9361031. 
  115. ↑ Markiewicz E, Tilgner K, Barker N, van de Wetering M, Clevers H, Dorobek M, Hausmanowa-Petrusewicz I, Ramaekers FC, Broers JL, Blankesteijn WM, Salpingidou G, Wilson RG, Ellis JA, Hutchison CJ (Jul 2006). "The inner nuclear membrane protein emerin regulates beta-catenin activity by restricting its accumulation in the nucleus". The EMBO Journal 25 (14): 3275–85. PMID 16858403. doi:10.1038/sj.emboj.7601230. 
  116. ↑ Wei Y, Renard CA, Labalette C, Wu Y, Lévy L, Neuveut C, Prieur X, Flajolet M, Prigent S, Buendia MA (Feb 2003). "Identification of the LIM protein FHL2 as a coactivator of beta-catenin". The Journal of Biological Chemistry 278 (7): 5188–94. PMID 12466281. doi:10.1074/jbc.M207216200. 
  117. ↑ Kishida S, Yamamoto H, Hino S, Ikeda S, Kishida M, Kikuchi A (Jun 1999). "DIX domains of Dvl and axin are necessary for protein interactions and their ability to regulate beta-catenin stability". Molecular and Cellular Biology 19 (6): 4414–22. PMC 104400. PMID 10330181. 
  118. ↑ Kanai Y, Ochiai A, Shibata T, Oyama T, Ushijima S, Akimoto S, Hirohashi S (Mar 1995). "c-erbB-2 gene product directly associates with beta-catenin and plakoglobin". Biochemical and Biophysical Research Communications 208 (3): 1067–72. PMID 7702605. doi:10.1006/bbrc.1995.1443. 
  119. ↑ 119,0 119,1 Edlund S, Lee SY, Grimsby S, Zhang S, Aspenström P, Heldin CH, Landström M (Feb 2005). "Interaction between Smad7 and beta-catenin: importance for transforming growth factor beta-induced apoptosis". Molecular and Cellular Biology 25 (4): 1475–88. PMC 548008. PMID 15684397. doi:10.1128/MCB.25.4.1475-1488.2005. 
  120. ↑ Grueneberg DA, Pablo L, Hu KQ, August P, Weng Z, Papkoff J (Jun 2003). "A functional screen in human cells identifies UBF2 as an RNA polymerase II transcription factor that enhances the beta-catenin signaling pathway". Molecular and Cellular Biology 23 (11): 3936–50. PMC 155208. PMID 12748295. doi:10.1128/MCB.23.11.3936-3950.2003. 
  121. ↑ Behrens J, von Kries JP, Kühl M, Bruhn L, Wedlich D, Grosschedl R, Birchmeier W (Aug 1996). "Functional interaction of beta-catenin with the transcription factor LEF-1". Nature 382 (6592): 638–42. PMID 8757136. doi:10.1038/382638a0. 
  122. ↑ Labbé E, Letamendia A, Attisano L (Jul 2000). "Association of Smads with lymphoid enhancer binding factor 1/T cell-specific factor mediates cooperative signaling by the transforming growth factor-beta and wnt pathways". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 97 (15): 8358–63. PMC 26952. PMID 10890911. doi:10.1073/pnas.150152697. 
  123. ↑ Yamamoto M, Bharti A, Li Y, Kufe D (May 1997). "Interaction of the DF3/MUC1 breast carcinoma-associated antigen and beta-catenin in cell adhesion". The Journal of Biological Chemistry 272 (19): 12492–4. PMID 9139698. doi:10.1074/jbc.272.19.12492. 
  124. ↑ Durum SK, Aiello FB (2003). "Interleukin-7 induces MUC1". Cancer Biology & Therapy 2 (2): 194–5. PMID 12750562. doi:10.4161/cbt.2.2.351. 
  125. ↑ Schroeder JA, Adriance MC, Thompson MC, Camenisch TD, Gendler SJ (Mar 2003). "MUC1 alters beta-catenin-dependent tumor formation and promotes cellular invasion". Oncogene 22 (9): 1324–32. PMID 12618757. doi:10.1038/sj.onc.1206291. 
  126. ↑ Li Y, Kuwahara H, Ren J, Wen G, Kufe D (Mar 2001). "The c-Src tyrosine kinase regulates signaling of the human DF3/MUC1 carcinoma-associated antigen with GSK3 beta and beta-catenin". The Journal of Biological Chemistry 276 (9): 6061–4. PMID 11152665. doi:10.1074/jbc.C000754200. 
  127. ↑ Ren J, Li Y, Kufe D (May 2002). "Protein kinase C delta regulates function of the DF3/MUC1 carcinoma antigen in beta-catenin signaling". The Journal of Biological Chemistry 277 (20): 17616–22. PMID 11877440. doi:10.1074/jbc.M200436200. 
  128. ↑ Li Y, Ren J, Yu W, Li Q, Kuwahara H, Yin L, Carraway KL, Kufe D (Sep 2001). "The epidermal growth factor receptor regulates interaction of the human DF3/MUC1 carcinoma antigen with c-Src and beta-catenin". The Journal of Biological Chemistry 276 (38): 35239–42. PMID 11483589. doi:10.1074/jbc.C100359200. 
  129. ↑ Kennell JA, O'Leary EE, Gummow BM, Hammer GD, MacDougald OA (Aug 2003). "T-cell factor 4N (TCF-4N), a novel isoform of mouse TCF-4, synergizes with beta-catenin to coactivate C/EBPalpha and steroidogenic factor 1 transcription factors". Molecular and Cellular Biology 23 (15): 5366–75. PMC 165725. PMID 12861022. doi:10.1128/MCB.23.15.5366-5375.2003. 
  130. ↑ Mizusaki H, Kawabe K, Mukai T, Ariyoshi E, Kasahara M, Yoshioka H, Swain A, Morohashi K (Apr 2003). "Dax-1 (dosage-sensitive sex reversal-adrenal hypoplasia congenita critical region on the X chromosome, gene 1) gene transcription is regulated by wnt4 in the female developing gonad". Molecular Endocrinology 17 (4): 507–19. PMID 12554773. doi:10.1210/me.2002-0362. 
  131. ↑ Ge X, Jin Q, Zhang F, Yan T, Zhai Q (Jan 2009). "PCAF acetylates {beta}-catenin and improves its stability". Molecular Biology of the Cell 20 (1): 419–27. PMC 2613091. PMID 18987336. doi:10.1091/mbc.E08-08-0792. 
  132. ↑ Behrens J (Oct 2008). "One hit, two outcomes for VHL-mediated tumorigenesis". Nature Cell Biology 10 (10): 1127–8. doi:10.1038/ncb1008-1127. 
  133. ↑ Wadham C, Gamble JR, Vadas MA, Khew-Goodall Y (Jun 2003). "The protein tyrosine phosphatase Pez is a major phosphatase of adherens junctions and dephosphorylates beta-catenin". Molecular Biology of the Cell 14 (6): 2520–9. PMC 194899. PMID 12808048. doi:10.1091/mbc.E02-09-0577. 
  134. ↑ Aicher B, Lerch MM, Müller T, Schilling J, Ullrich A (Aug 1997). "Cellular redistribution of protein tyrosine phosphatases LAR and PTPsigma by inducible proteolytic processing". The Journal of Cell Biology 138 (3): 681–96. PMC 2141638. PMID 9245795. doi:10.1083/jcb.138.3.681. 
  135. ↑ Fuchs M, Müller T, Lerch MM, Ullrich A (Jul 1996). "Association of human protein-tyrosine phosphatase kappa with members of the armadillo family". The Journal of Biological Chemistry 271 (28): 16712–9. PMID 8663237. doi:10.1074/jbc.271.28.16712. 
  136. ↑ Besco JA, Hooft van Huijsduijnen R, Frostholm A, Rotter A (Oct 2006). "Intracellular substrates of brain-enriched receptor protein tyrosine phosphatase rho (RPTPrho/PTPRT)". Brain Research 1116 (1): 50–7. PMID 16973135. doi:10.1016/j.brainres.2006.07.122. 
  137. ↑ Wang B, Kishihara K, Zhang D, Hara H, Nomoto K (Feb 1997). "Molecular cloning and characterization of a novel human receptor protein tyrosine phosphatase gene, hPTP-J: down-regulation of gene expression by PMA and calcium ionophore in Jurkat T lymphoma cells". Biochemical and Biophysical Research Communications 231 (1): 77–81. PMID 9070223. doi:10.1006/bbrc.1997.6004. 
  138. ↑ Yan HX, He YQ, Dong H, Zhang P, Zeng JZ, Cao HF, Wu MC, Wang HY (Dec 2002). "Physical and functional interaction between receptor-like protein tyrosine phosphatase PCP-2 and beta-catenin". Biochemistry 41 (52): 15854–60. PMID 12501215. doi:10.1021/bi026095u. 
  139. ↑ He Y, Yan H, Dong H, Zhang P, Tang L, Qiu X, Wu M, Wang H (Apr 2005). "Structural basis of interaction between protein tyrosine phosphatase PCP-2 and beta-catenin". Science in China. Series C, Life Sciences / Chinese Academy of Sciences 48 (2): 163–7. PMID 15986889. doi:10.1007/bf02879669. 
  140. ↑ Tesco G, Kim TW, Diehlmann A, Beyreuther K, Tanzi RE (Dec 1998). "Abrogation of the presenilin 1/beta-catenin interaction and preservation of the heterodimeric presenilin 1 complex following caspase activation". The Journal of Biological Chemistry 273 (51): 33909–14. PMID 9852041. doi:10.1074/jbc.273.51.33909. 
  141. ↑ Kang DE, Soriano S, Frosch MP, Collins T, Naruse S, Sisodia SS, Leibowitz G, Levine F, Koo EH (Jun 1999). "Presenilin 1 facilitates the constitutive turnover of beta-catenin: differential activity of Alzheimer's disease-linked PS1 mutants in the beta-catenin-signaling pathway". The Journal of Neuroscience 19 (11): 4229–37. PMID 10341227. 
  142. ↑ Murayama M, Tanaka S, Palacino J, Murayama O, Honda T, Sun X, Yasutake K, Nihonmatsu N, Wolozin B, Takashima A (Aug 1998). "Direct association of presenilin-1 with beta-catenin". FEBS Letters 433 (1-2): 73–7. PMID 9738936. doi:10.1016/S0014-5793(98)00886-2. 
  143. ↑ Puppo F, Thomé V, Lhoumeau AC, Cibois M, Gangar A, Lembo F, Belotti E, Marchetto S, Lécine P, Prébet T, Sebbagh M, Shin WS, Lee ST, Kodjabachian L, Borg JP (Jan 2011). "Protein tyrosine kinase 7 has a conserved role in Wnt/β-catenin canonical signalling". EMBO Reports 12 (1): 43–9. PMID 21132015. doi:10.1038/embor.2010.185. 
  144. ↑ Bauer A, Huber O, Kemler R (Dec 1998). "Pontin52, an interaction partner of beta-catenin, binds to the TATA box binding protein". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 95 (25): 14787–92. PMC 24527. PMID 9843967. doi:10.1073/pnas.95.25.14787. 
  145. ↑ Barker N, Hurlstone A, Musisi H, Miles A, Bienz M, Clevers H (Sep 2001). "The chromatin remodelling factor Brg-1 interacts with beta-catenin to promote target gene activation". The EMBO Journal 20 (17): 4935–43. PMC 125268. PMID 11532957. doi:10.1093/emboj/20.17.4935. 
  146. ↑ Taya S, Yamamoto T, Kanai-Azuma M, Wood SA, Kaibuchi K (Dec 1999). "The deubiquitinating enzyme Fam interacts with and stabilizes beta-catenin". Genes to Cells 4 (12): 757–67. PMID 10620020. doi:10.1046/j.1365-2443.1999.00297.x. 
  147. ↑ Lewalle JM, Bajou K, Desreux J, Mareel M, Dejana E, Noël A, Foidart JM (Dec 1997). "Alteration of interendothelial adherens junctions following tumor cell-endothelial cell interaction in vitro". Experimental Cell Research 237 (2): 347–56. PMID 9434630. doi:10.1006/excr.1997.3799. 
  148. ↑ Shasby DM, Ries DR, Shasby SS, Winter MC (Jun 2002). "Histamine stimulates phosphorylation of adherens junction proteins and alters their link to vimentin". American Journal of Physiology. Lung Cellular and Molecular Physiology 282 (6): L1330–8. PMID 12003790. doi:10.1152/ajplung.00329.2001. 
  149. ↑ Sinn HW, Balsamo J, Lilien J, Lin JJ (Sep 2002). "Localization of the novel Xin protein to the adherens junction complex in cardiac and skeletal muscle during development". Developmental Dynamics 225 (1): 1–13. PMID 12203715. doi:10.1002/dvdy.10131. 

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Outros artigos[editar | editar a fonte]

Bibliografía[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas[editar | editar a fonte]

Este artigo incorpora texto en dominio público da United States National Library of Medicine.

Traído desde «https://gl.wikipedia.org/w/index.php?title=Beta-catenina&oldid=6708154»