Antimetabolito
Un antimetabolito é un composto químico que inhibe o uso dun metabolito, que é outro composto que forma parte do metabolismo normal.[1] Tales substancias adoitan ser de estutura similar ao metabolito co cal interfiren, como os antifolatos que interfiren co uso de ácido fólico; así, pode producirse a inhibición competitiva, e a presenza de antimetabolitos pode ter efectos tóxicos nas células, como deter o crecemento celular e a división celular; isto permite que estes compostos se utilicen na quimioterapia do cancro.[2]
Función
[editar | editar a fonte]Tratamento do cancro
[editar | editar a fonte]Os antimetabolitos poden usarse no tratamento do cancro,[3] xa que interfiren coa produción do ADN e, por tanto, coa división celular e o crecemento do tumor. Como as células do cancro pasan máis tempo dividíndose que outras células, inhibir a división celular dana as células tumorais máis que outras células. Os fármacos antimetaboitos úsanse comunmente para tratar a leucemia, cancros de mama, ovario e tracto gastrointestinal, así como outros tipos de cancro.[4] No Sistema de Clasificación Química Terapéutica Anatómica os fármacos de cancro antimetabolito clsifícanse como L01B.
Os antimetabolitos xeralmente afectan a maquinaria de replicación do ADN, sexa pola incorporación de nucleótidos quimicamente alterados ou sexa polo esgotamento ou escaseza dos desoxinucleótidos necesarios para a replicación do ADN e a proliferación celular.
Exemplos de fármacos antimetabolitos para tratamento do cancro son, entre outros, os seguintes:
- 5-Fluorouracilo (5-FU)
- 6-Mercaptopurina (6-MP)
- Capecitabina (Xeloda)
- Citarabina (Ara-C)
- Floxuridina
- Fludarabina
- Xemcitabina (Gemcitabine, Gemzar)
- Hidroxicarbamida
- Metotrexato
- Pemetrexed (Alimta)
- Fototrexato[5]
Os antimetabolitos imitan as purinas (azatioprina, mercaptopurina) ou as pirimidinas, compostos que son os bloques de construción do ADN. Impiden que estas substancias normais se incorporen ao ADN durante a fase S (do ciclo celular), parando o desenvolvemento normal da división celular.[6] Os antimetabolitos tamén afectan a síntese de ARN. Porén, como a timidina se usa no ADN pero non no ARN (que usa no seu lugar uracilo), a inhibición da síntese de timidina pola timidilato sintase inhibe selectivamente a síntese de ADN sen afectar a síntese de ARN.
Estes fármacos son os citostáticos máis utilizados debido á súa eficacia. A competición polos sitios de unión dos encimas que participan en procesos bioquímicos esenciais e a subseguinte incorporación destas biomoléculas nos ácidos nucleicos, inhibe o funcionamento normal da célula tumoral e desencadea a apoptose, o proceso de morte celular. Debido a este modo de acción, a maioría dos antimetabolitos teñen unha alta especificacdade sobre o ciclo celular e poden ter como obxectivo deter a replicación do ADN nas células cancerosas.[7]
As antraciclinas son antibióticos antitumorais que interfiren con encimas implicados na replicación do ADN durante o ciclo celular.[4] Representan un modo de tratamento do cancro alternativo, bloqueando o crecemento do tumor por mecanismos non miméticos como a intercalación do ADN ou inducindo danos nos ácidos nucleicos.
Exemplos de antraciclinas son:
- Daunorrubicina
- Doxorrubicina (Adriamycin)
- Epirrubicina
- Idarrubicina
Antibióticos antitumorais que non son antraciclinas son:[4]
Antimetabolitos antibacterianos
[editar | editar a fonte]Algúns antimetabolitos poden tamén ser antibióticos, como as sulfanilamidas, que inhiben a síntese de dihidrofolato en bacterias competindo co ácido para-aminobenzoico (PABA).[9] O PABA é necesario en reaccións encimáticas que producen ácido fólico, que actúa como coecima na síntese de purinas e pirimidinas, os bloques de construción do ADN. Os mamíferos non sintetizan o seu propio ácido fólico, así que non se ven afectados polos inhibidores do PABA, que matan selectivamente bacterias.
Outros usos
[editar | editar a fonte]Os antimetabolitos, especialmente a mitomicina C (MMC), son utilizados comunmente en América e o Xapón como adicionais á trabeculectomía, un procedemento cirúrxico para tratar o glaucoma.[10]
Os antimetabolitos fan diminuír a fibrose nos sitios operados. Así, estase a investigar o seu uso despois dunha dacriocistorrinostomía externa, un procedemento para o tratamento da obstrución do conduto nasolacrimal.[11]
A aplicación de antimetabolitos intraoperativa, concretamente de mitomicina C (MMC) e 5-fluorouracilo (5-FU), está testándose actualmente pola súa efectividade no tratamento do pterixio.[12]
Tipos
[editar | editar a fonte]Os principais tipos deste fármacos son:[13][14]
- Análogos de bases (nucleobases alteradas).– Con estruturas que permiten que sexan substitutos dunha nucleobase normal dos ácidos nucleicos. Isto significa que estas moléculas son suficientemente similares estruturalmente aos compoñentes básicos do ADN aos que poden substituír. Porén, como son lixeiramente diferentes das bases normais, unha vez que son incorporados ao ADN, a replicación do ADN queda detida e a célula morre.
- Análogos das purinas.– Imitan a estrutura das purinas metabólicas, como as da adenosina e guanosina incorporadas ao ADN.
- Exemplos: Azatioprina, Tiopurinas e Fludarabina.
- Análogos das pirimidinas.– Imitan a estrutura das pirimidinas metabólicas, como as das bases incorporadas ao ADN citosina e timina.
- Exemplos: 5-Fluorouracilo, Xemcitabina e Citarabina.
- Análogos das purinas.– Imitan a estrutura das purinas metabólicas, como as da adenosina e guanosina incorporadas ao ADN.
- Análogos de nucleósidos.– Son alternativas aos nucleósidos normais que consisten nun análogo de ácido nucleico e un azucre. Isto significa que son as mesmas bases mencionadas arriba, pero que teñen un grupo azucre engadido. Nos análogos de nucleósidos tanto pode estar aleterada base coma o azucre. De novo, son suficientemente similares ás moléculas usadas para construír o ADN celular como para que se poidan incorporar ao ADN da célula, pero teñen suficientes diferenzas como para que unha vez incorporadas ao ADN a célula deixe de proliferar.
- Análogos de nucleótidos.– Son nucleótidos alternativos que constan dunha nucleobase, un azucre e fosfato. Isto significa que estas moléculas son similares ás usadas para construír o ADN e poden incorporarse ao ADN da célula, pero como non son exactamente iguais, deteñen o crecemento de célula e causan a súa morte.
- Antifolatos.– Compostos que bloquean as accións do ácido fólico (vitamina B9) que se necesita para construír o ADN e permitir a proliferación da célula.
Notas
[editar | editar a fonte]- ↑ Smith AL (1997). Oxford dictionary of biochemistry and molecular biology. Oxford [Oxfordshire]: Oxford University Press. pp. 43. ISBN 978-0-19-854768-6.
- ↑ Peters GJ, van der Wilt CL, van Moorsel CJ, Kroep JR, Bergman AM, Ackland SP (2000). "Basis for effective combination cancer chemotherapy with antimetabolites". Pharmacology & Therapeutics 87 (2–3): 227–253. PMID 11008002. doi:10.1016/S0163-7258(00)00086-3.
- ↑ Antineoplastic Antimetabolites Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
- 1 2 3 "How Chemotherapy Drugs Work". American Cancer Society.
- 1 2 Matera C, Gomila AM, Camarero N, Libergoli M, Soler C, Gorostiza P (novembro de 2018). "Photoswitchable Antimetabolite for Targeted Photoactivated Chemotherapy". Journal of the American Chemical Society 140 (46): 15764–15773. PMID 30346152. doi:10.1021/jacs.8b08249. hdl:2445/126377.
- ↑ Takimoto CH, Calvo E. "Principles of Oncologic Pharmacotherapy" Arquivado 2020-05-03 en Wayback Machine. in Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Cancer Management: A Multidisciplinary Approach Arquivado 2013-10-04 en Wayback Machine.. 11ª ed. 2008.
- ↑ Avendano C, Menendez CJ (2015). Medicinal Chemistry of Anticancer Drugs (2ª ed.). Elsevier Science.
- ↑ Mashita T, Kowada T, Takahashi H, Matsui T, Mizukami S (xuño de 2019). "Light-Wavelength-Based Quantitative Control of Dihydrofolate Reductase Activity by Using a Photochromic Isostere of an Inhibitor". ChemBioChem 20 (11): 1382–1386. PMID 30656808. doi:10.1002/cbic.201800816.
- ↑ Silverman RB (2004). The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action (2ª ed.).
- ↑ Siriwardena D, Edmunds B, Wormald RP, Khaw PT (xullo de 2004). "National survey of antimetabolite use in glaucoma surgery in the United Kingdom". The British Journal of Ophthalmology 88 (7): 873–876. PMC 1772249. PMID 15205228. doi:10.1136/bjo.2003.034256.
- ↑ Gage-White L, LaMear WR, Paleri V, Robson A, Bearn (1 de agosto de 2003). "Surgical Approaches and Antimetabolite Use in Dacryocystorhinostomy: A Meta-Analysis". Otolaryngology–Head and Neck Surgery 129 (2): P205. doi:10.1016/S0194-5998(03)01253-1.
- ↑ Kareem AA, Farhood QK, Alhammami HA (2012). "The use of antimetabolites as adjunctive therapy in the surgical treatment of pterygium". Clinical Ophthalmology 6: 1849–1854. PMC 3497463. PMID 23152665. doi:10.2147/OPTH.S38388.
- ↑ Woolley DW (marzo de 1987). A Study of Antimetabolites. New York: John Wiley & Sons, Inc. ISBN 9780471960300.
- ↑ Leumann CJ (abril de 2002). "DNA analogues: from supramolecular principles to biological properties". Bioorganic & Medicinal Chemistry 10 (4): 841–854. PMID 11836090. doi:10.1016/S0968-0896(01)00348-0.
