Aldehido deshidroxenase
| Aldehido deshidroxenase (NAD+) | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
.png) | |||||||||
| Monómero da aldehido deshidroxenase 2 humana (ALDH2) cun modelo de recheo de espazos do NAD+ no sitio activo.[1] | |||||||||
| Identificadores | |||||||||
| Número EC | 1.2.1.3 | ||||||||
| Número CAS | 9028-86-8 | ||||||||
| Bases de datos | |||||||||
| IntEnz | vista de IntEnz | ||||||||
| BRENDA | entrada de BRENDA | ||||||||
| ExPASy | vista de NiceZyme | ||||||||
| KEGG | entrada de KEGG | ||||||||
| MetaCyc | vía metabólica | ||||||||
| PRIAM | perfil | ||||||||
| Estruturas PDB | RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum | ||||||||
| Gene Ontology | AmiGO / EGO | ||||||||
| |||||||||
As aldehido deshidroxenases (EC 1.2.1.3) son un grupo de encimas que catalizan a oxidación de aldehidos.[2] Converten os aldehidos (R–C(=O)–H) en ácidos carboxílicos (R–C(=O)–O–H). O oxíxeno procede dunha molécula de auga. Ata agora, identificáronse 19 xenes ALDH no xenoma humano. Estes xenes participan nunha ampla variedade de procesos biolóxicos, como a detoxificación de aldehidos xerados de maneira exóxena ou endóxena.
Función
[editar | editar a fonte]As aldehido deshidroxenases son encimas polimórficos[3] causantes da oxidación de aldehidos a ácidos carboxílicos.[3] Hai tres clases destes encimas en mamíferos: clase 1 (con baixa Km, citosólicos), clase 2 (con baixa Km, mitocondriais), e clase 3 (con alta Km, como os que se expresan en tumores, estómago e córnea). Nas tres clases, existen formas constitutivas e inducibles. ALDH1 e ALDH2 son os encimas máis importsntes para a oxidación de aldehidos e ambos son encimas tetrámeros compostos de subunidades de 54 kDa. Estes encimas atópanse en moitos tecidos do corpo, pero teñen a súa maior concentración no fígado.[3]
Sitio activo
[editar | editar a fonte]O sitio activo do encima aldehido deshidroxenase está moi conservado nas diferentes clases destes encimas e, aínda que o número de aminoácidos presentes nunha subunidade pode cambiar, a función global do sitio cambia pouco. O sitio activo únese a unha molécula dun aldehido e unha molécula de NAD+ ou NADP+, que funciona como cofactor. A cisteína e o glutamato interaccionan co substrato aldehido. Moitos outros residuos interaccionan co NAD(P)+ para colocalo no debido lugar. O magnesio pode usarse para axudar á función encimática, aínda que o grao no cal o magnesio axuda ao encima varía entre diferentes clases de aldehidos.
Tetrámero da aldehido deshidroxenase 2 cun modelo de recheo de espazos do NAD+ en cada sitio activo.[1]
O sitio activo da aldehido deshidroxenase 2 mitocondrial humana. A Cys302 e o Glu268 interaccionan co substrato aldehido. O NAD+ é mantido no seu lugar por moitos residuos (mostrados como cables ou barras).[1]
O sitio activo do mutante K487E da aldehido deshidroxenase 2 cun modelo de recheo de espazo do NAD+ no sitio activo. O aminoácido Glu349 está salientado na imaxe.[1]
Mecanismo
[editar | editar a fonte]A reacción conxunta catalizada polas aldehido deshidroxenases é:
Nesta reacción dependente de NAD(P)+, o aldehido entra no sitio activo través dunha canle que se estende desde a superficie do encima. O sitio activo contén un pregamento de Rossmann, e as interaccións entre o cofactor e o pregamento permiten a acción do sitio activo.[4]
 |
Un átomo de xofre da cisteína no sitio activo realiza un ataque nucleofílico sobre o carbono do carbonilo do aldehido. O hidróxeno é convertido nun hidruro e ataca o NAD(P)+ para orixinar NAD(P)H. Despois, o sitio activo do encima sofre un cambio isomórfico por medio do cal móvese o NAD(P)H creando espazo para que unha molécula de auga acceda ao substrato. A auga é cebada polo glutamato do sitio activo, e seguidamente a auga realiza un ataque nucleofílico ao carbono do carbonilo, desprazando o xofre como grupo saínte.
Os investigadores da Universidade de Tsukuba do Xapón atoparon que o extracto de durián inhibía a actividade da aldehido deshidroxenase, dando credibilidade ao coñecemento popular asiático que advirte de non consumir durián con alcohol.[5]
Patoloxía (deficiencia de aldehido deshidroxenase)
[editar | editar a fonte]
![{\displaystyle {\ce {H}}{-}{\overset {\displaystyle {\ce {H}} \atop |}{\underset {| \atop \displaystyle {\ce {H}}}{\ce {C}}}}{-}{\overset {\displaystyle {\ce {H}} \atop |}{\underset {| \atop \displaystyle {\ce {H}}}{\ce {C}}}}{\ce {-O-H->[{\ce {ADH}}]H}}{-}{\overset {\displaystyle {\ce {H}} \atop |}{\underset {| \atop \displaystyle {\ce {H}}}{\ce {C}}}}{-}{\overset {\displaystyle {\ce {H}} \atop |}{\underset {\| \atop \displaystyle {\ce {O}}}{\ce {C}}}}{\ce {->[{\ce {ALDH}}]H}}{-}{\overset {\displaystyle {\ce {H}} \atop |}{\underset {| \atop \displaystyle {\ce {H}}}{\ce {C}}}}{-}{\overset {\color {white}{\displaystyle {\ce {H}} \atop |}}{\underset {\| \atop \displaystyle {\ce {O}}}{\ce {C}}}}{\ce {-O-H}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/8e29ab9d559420e2df0bf9ff99bef27374c71271)
e despois a ácido acético (ácido etanoico)
A ALDH2 xoga un papel esencial no mantemento de niveis sanguíneos baixos de acetaldehido durante a oxidación do alcohol.[7] Nesta vía (de etanol a acetaldehido e a acetato), as estruturas intermedias poden ser tóxicas e orixinar problemas de saúde cando non se poden eliminar eses intermediarios.[3] Cando se producen altos niveis de acetaldehido no sangue, aparecen rubor facial, mareos, palpitacións, náuseas e síntomas xerais de “resaca”. Estes síntomas son indicativos dunha condición médica coñecida como reacción de rubor de alcohol, tamén coñecido como “rubor asiático” ou “síndrome de rubor oriental”.[8]
Existe unha forma mutante da aldehido deshidroxenase denominada ALDH2*2 na cal un residuo de lisina substitúe un glutamato do sitio activo na posición 487 da ALDH2.[9] Os individuos homocigotos para o alelo mutante non teñen case actividade de ALDH2, e os heterocigotos para esa mutación teñen unha actividade reducida. Así, a mutación é parcialmente dominante.[3] O alelo homocigoto ineficaz funciona a unha taxa dun 8 % respecto do alelo normal, porque ten unha Km máis alta para o NAD+ e unha velocidade máxima maior que o alelo de tipo silvestre.[3] Esta mutación é común no Xapón, onde o 41 % do grupo de control non-alcohólico é deficiente en ALDH2, cando soamente o 2–5 % do grupo alcohólico é deficiente en ALDH2. En Taiwán, as cifras son similares, co 30 % dos individuos do grupo de control que presentaba a deficiencia, mentres que só o 6 % dos alcohólicos a presentaban.[3] A deficiencia maniféstase por unha eliminación do acetaldehido lenta, con baixa tolerancia ao alcohol quizais orixinando unha menor frecuencia de alcoholismo.[3][8]
Estes síntomas son os mesmos que os observados en persoas que beben mentres son tratadas co fármaco disulfiram, o cal se debe a que o disulfiram se usa para tratar o alcoholismo. Os pacientes mostran maiores niveis sanguíneos de acetaldehido, e caen moi enfermos cando consomen mesmo pequenas cantidades de alcohol.[3] Varios fármacos (por exemplo, metronidazol) causan unha reacción similar coñecida como reacción similar ao disulfiram.
Yokoyama et al. atoparon que a diminución da actividade encimática da aldehido deshidroxenase 2, causada polo alelo ALDH2 mutado, contribúe a unha maior posibilidade de cancros esofáxico e orofaringolarínxeo. O acetaldehido metabolizado no sangue, que ten un nivel seis veces maior que nos individuos sen a mutación, demostou ser un carcinóxeno en animais de laboratorio. O ALDH2*2 está asociado cun aumento das posibilidades de ter cancros orofaringolarínxeo, esofáxico, gástrico, de colon, e de pulmón. Porén, non se atoparon conexións entre o aumento dos niveis de ALDH2*2 no sangue e un incremento do risco de cancro de fígado.[10]
A alta expresión dos xenes que codifican a ALDH1A1 e a ALDH2 está asociada cunha mala prognose en pacientes de leucemia mieloide aguda.[11]
Demir et al. atoparon que a ALDH1 é un factor potencialmente importante para ter un mal prognóstico no cancro de mama, asociado cun alto grao histolóxico de negatividade para os receptores de estróxenos e de proxesterona e positividade para HER2.[12]
Algúns estudos de control de casos suxiren que ser portador do alelo ALDH2*2 é un risco para ter enfermidade de Alzheimer de comezo tardío independente do xene da apolipoproteína E (as posibilidade de ter esta doenza en portadores do alelo ALDH2*2 son case o dobre que en non portadores).[13] Ademais, o xene ALDH, a expresión de proteínas e a súa actividade diminúen substancialmente na substancia negra en pacientes de enfermidade de Parkinson.[14] Eses informes están en liña cos descubrimentos da aplicación de aldehidos derivados da oxidación de lípidos tóxicos nestas doenzas e en neurodexeneración en xeral.[15]
Fitzmaurice et al. exploraron a inhibición da aldehido deshidroxenase como mecanismo patoxénico na enfermidade de Parkinson. "Ese modelo de ALDH para a etioloxía da enfermidade de Parkinson pode axudar a explicar a vulnerabilidade selectiva das neuronas dopaminérxicas na enfermidade de Parkinson e proporcionou a explicación dun mecanismo potencial por medio do cal os tóxicos ambientais contribúen á patoxénese da enfermidade de Parkinson."[16]
Os modelos de rato knockout confirman tamén a implicación da familia das ALDH na neurodexeneración. Os ratos nulos para ALDH1a1 e ALDH2 mostran déficits dependentes da idade similares á enfermidade de Parkinson en rendemento motor e un incremento significativo en aldehidos bioxénicos.[17]
Os ratos ALDH2-/- mostran déficits de memoria relacionados coa idade na realización de varias tarefas, así como disfunción endotelial, atrofia cerebral e outras patoloxías asociadas coa enfermidade de Alzheimer, incluíndo o incremento marcado en produtos de peroxidación de lípidos, beta-amiloide, p-tau e caspases activadas. Estes déficits similares á enfermidade de Alzheimer comportamentais e bioquímicos melloraban cando os ratos ALDH2-/- eran tratados con ácidos graxos poliinsaturados deuterados con reforzamento do isótopo (D-PUFA).[18]
Xenes
[editar | editar a fonte]Notas
[editar | editar a fonte]- 1 2 3 4 PDB 1o02; Perez-Miller SJ, Hurley TD (xuño de 2003). "Coenzyme isomerization is integral to catalysis in aldehyde dehydrogenase". Biochemistry 42 (23): 7100–9. PMID 12795606. doi:10.1021/bi034182w.
- ↑ Marchitti SA, Brocker C, Stagos D, Vasiliou V (xuño de 2008). "Non-P450 aldehyde oxidizing enzymes: the aldehyde dehydrogenase superfamily". Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology 4 (6): 697–720. PMC 2658643. PMID 18611112. doi:10.1517/17425255.4.6.697.
- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Crabb DW, Matsumoto M, Chang D, You M (febreiro de 2004). "Overview of the role of alcohol dehydrogenase and aldehyde dehydrogenase and their variants in the genesis of alcohol-related pathology". The Proceedings of the Nutrition Society 63 (1): 49–63. PMID 15099407. doi:10.1079/PNS2003327.
- ↑ Liu ZJ, Sun YJ, Rose J, Chung YJ, Hsiao CD, Chang WR, Kuo I, Perozich J, Lindahl R, Hempel J, Wang BC (abril de 1997). "The first structure of an aldehyde dehydrogenase reveals novel interactions between NAD and the Rossmann fold". Nature Structural Biology 4 (4): 317–26. PMID 9095201. doi:10.1038/nsb0497-317.
- ↑ "Durians and booze: Worse than a stinking hangover".
- ↑ Figure 11-4 in: Rod Flower; Humphrey P. Rang; Maureen M. Dale; Ritter, James M. (2007). Rang & Dale's pharmacology. Edinburgo: Churchill Livingstone. ISBN 978-0-443-06911-6.
- ↑ Edenberg, Howard J.; McClintick, Jeanette N. (2018). "Alcohol Dehydrogenases, Aldehyde Dehydrogenases, and Alcohol Use Disorders: A Critical Review". Alcoholism: Clinical and Experimental Research 42 (12): 2281–2297. ISSN 1530-0277. PMC 6286250. PMID 30320893. doi:10.1111/acer.13904.
- 1 2 Thomasson HR, Edenberg HJ, Crabb DW, Mai XL, Jerome RE, Li TK, Wang SP, Lin YT, Lu RB, Yin SJ (abril de 1991). "Alcohol and aldehyde dehydrogenase genotypes and alcoholism in Chinese men". American Journal of Human Genetics 48 (4): 677–81. PMC 1682953. PMID 2014795.
- ↑ Steinmetz CG, Xie P, Weiner H, Hurley TD (maio de 1997). "Structure of mitochondrial aldehyde dehydrogenase: the genetic component of ethanol aversion". Structure 5 (5): 701–11. PMID 9195888. doi:10.1016/S0969-2126(97)00224-4.
- ↑ Yokoyama A, Muramatsu T, Ohmori T, Yokoyama T, Okuyama K, Takahashi H, Hasegawa Y, Higuchi S, Maruyama K, Shirakura K, Ishii H (agosto de 1998). "Alcohol-related cancers and aldehyde dehydrogenase-2 in Japanese alcoholics". Carcinogenesis 19 (8): 1383–7. PMID 9744533. doi:10.1093/carcin/19.8.1383.
- ↑ Dancik, Garrett; Varisli, Lokman; Tolan, Veysel; Vlahopoulos, Spiros (2023). "Aldehyde Dehydrogenase Genes as Prospective Actionable Targets in Acute Myeloid Leukemia". Genes (Basel) (en inglés) 14 (9): 1807. PMC 10531322. PMID 37761947. doi:10.3390/genes14091807.
- ↑ Demir, Hale; Dulgar, Ozgecan; Gulle, Bugra Taygun; Turna, Hande; Ilvan, Sennur (2018-11-07). "Prognostic value of aldehyde dehydrogenase 1 (ALDH1) in invasive breast carcinomas". Bosnian Journal of Basic Medical Sciences (en inglés) 18 (4): 313–319. ISSN 1840-4812. PMC 6252102. PMID 29924962. doi:10.17305/bjbms.2018.3094.
- ↑ Kamino K, Nagasaka K, Imagawa M, Yamamoto H, Yoneda H, Ueki A, Kitamura S, Namekata K, Miki T, Ohta S (xuño de 2000). "Deficiency in mitochondrial aldehyde dehydrogenase increases the risk for late-onset Alzheimer's disease in the Japanese population". Biochemical and Biophysical Research Communications 273 (1): 192–6. PMID 10873585. doi:10.1006/bbrc.2000.2923.
- ↑ Grünblatt E, Riederer P (febreiro de 2016). "Aldehyde dehydrogenase (ALDH) in Alzheimer's and Parkinson's disease". Journal of Neural Transmission 123 (2): 83–90. PMID 25298080. doi:10.1007/s00702-014-1320-1.
- ↑ Wood PL (setembro de 2006). "Neurodegeneration and aldehyde load: from concept to therapeutics". Journal of Psychiatry & Neuroscience 31 (5): 296–7. PMC 1557683. PMID 16951732.
- ↑ Fitzmaurice AG, Rhodes SL, Lulla A, Murphy NP, Lam HA, O'Donnell KC, Barnhill L, Casida JE, Cockburn M, Sagasti A, Stahl MC, Maidment NT, Ritz B, Bronstein JM (xaneiro de 2013). "Aldehyde dehydrogenase inhibition as a pathogenic mechanism in Parkinson disease". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 110 (2): 636–41. Bibcode:2013PNAS..110..636F. PMC 3545765. PMID 23267077. doi:10.1073/pnas.1220399110.
- ↑ Wey MC, Fernandez E, Martinez PA, Sullivan P, Goldstein DS, Strong R (2012). "Neurodegeneration and motor dysfunction in mice lacking cytosolic and mitochondrial aldehyde dehydrogenases: implications for Parkinson's disease". PLOS ONE 7 (2): e31522. Bibcode:2012PLoSO...731522W. PMC 3284575. PMID 22384032. doi:10.1371/journal.pone.0031522.
- ↑ Elharram A, Czegledy NM, Golod M, Milne GL, Pollock E, Bennett BM, Shchepinov MS (decembro de 2017). "Deuterium-reinforced polyunsaturated fatty acids improve cognition in a mouse model of sporadic Alzheimer's disease". The FEBS Journal 284 (23): 4083–4095. PMC 5716852. PMID 29024570. doi:10.1111/febs.14291.
Véxase tamén
[editar | editar a fonte]Outros artigos
[editar | editar a fonte]Ligazóns externas
[editar | editar a fonte]- Aldehyde dehydrogenase Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
