ZMapp

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Esquema de como se obteñen anticorpos monoclonais a partir de hibridomas. Para producir o ZMapp os xenes que codifican os anticorpos son extraídos dos hibridomas de rato, transformados por enxeñaría xenética para substituír os compoñentes específicos de ratos por compoñentes humanos, e despois transfectados a plantas de tabaco.[1]

O ZMapp é un medicamento biofarmacéutico experimental que consta de tres anticorpos monoclonais quiméricos que se empezou a desenvolver como tratamento para a enfermidade do ébola.[1] Dous dos seus tres compoñentes foron desenvolvidos orixinalmente polo Laboratorio de Microbioloxía Nacional da Axencia de Saúde Pública de Canadá, e o terceiro polo Instituto de Investigación Médica de Doenzas Infecciosas do Exército dos Estados Unidos; o cóctel foi optimizado por Gary Kobinger, un investigador do Laboratorio de Microboioloxía Nacional canadense[2] e posteriormente acabou de desenvolverse baixo licenza de Mapp Biopharmaceutical. O ZMapp utilizouse por primeira vez en humanos durante a epidemia de ébola de 2014 en África occidental, e previamente só fóra probado en animais e non fora sometido a un ensaio controlado aleatorizado.[3] O NIH estadounidense iniciou un ensaio clínico en xaneiro de 2015 con persoas de Serra Leoa, Guinea e Liberia que pretendía recrutar 200 persoas, pero a epidemia foi desaparecendo e o ensaio foi pechado nunha fase temperá, polo que os datos obtidos non eran estatisticamente significatvos para determinar se o ZMapp funcionaba ou non.[4]

En 2016, un estudo clínico determinou que o ZMapp non era efectivo contra o ébola comparado con outros dous tratamentos.[5]

Mecanismo de acción[editar | editar a fonte]

Igual que as terapias de inmunoglobilinas intravenosas, o ZMapp contén anticorpos neutralizantes[6] que proporcionan unha inmunidade pasiva contra o virus ao reaccionaren directa e especificamente con el segundo o "modelo de chave e pechadura".[7]

Investigación e desenvolvemento[editar | editar a fonte]

Investigadores ollando diapositivas de cultivos de células que producen anticorpos monoclonais.

O fármaco ZMapp estao a desenvolver a compañía Leaf Biopharmaceutical Inc. de San Diego.[8][9] O ZMapp está composto por tres anticorpos monoclonais (mAbs) que foron humanizados por enxeñaría xenética.[10] Os seus compoñentes son os anticorpos monoclonais humanizados c13C6 procedentes dun cóctel preexistente de anticorpos chamado "MB-003", e dous mAbs humanizados doutro cóctel diferente, o "ZMab", que se denominan c2G4 e c4G7.[11]

O MB-003 foi creado por Mapp Biopharmaceutical Inc., de San Diego, que foi financiada polas axencias gobernamentais estadounidenses como o Instituto Nacional de Alerxias e Doenzas Infecciosas, a Autoridade de Desenvolvemento e Investigación Avanzada Biomédica, e a Axencia de Redución de Ameazas de Defensa.[1][12] Os métodos de produción utilizados para fabricar o ZMapp foron financiados pola Axencia de Proxectos de Investigación Avanzada de Defensa (DARPA).[13]

O Zmab creouno a compañía de biodefensa Defyrus de Toronto, financiada pola Axencia de Saúde Pública do Canadá.[14] A identificación dos compoñentes óptimos procedentes do MB-003 e ZMab levouna a cabo o Laboratorio de Microbioloxía Nacional da Axencia de Saúde Pública do Canadá con sede en Winnipeg.[15]

Leaf Bio deu as licenzas dos cócteles preexistentes e colaborou coas compañías Mapp Biopharmaceutical e Defyrus para crear o ZMapp, o cal foi comercializado por Leaf Bio.[8] Mapp Biopharmaceutical segue implicada na produción do fármaco a través dos seus contratos con Kentucky BioProcessing, unha compañía filial de Reynolds American.[1]

MB-003[editar | editar a fonte]

O MB-003 é un cóctel de tres anticorpos monoclonais humanos ou quiméricos humano-rato chamados c13C6, h13F6 e c6D8.[11] Un estudo publicado en 2012 atopou que os macacos Rhesus infectados co virus Ébola (EBOV) sobrevivían se recibían o MB-003 (a mestura dos tres anticorpos monoclonais quiméricos) unha hora despois da infección. Cando foron tratados 24 ou 48 horas despois da infección, sobreviviron catro dun total de seis animais e mostraban pouca ou ningunha viremia e síntomas clínicos.[16]

ZMAb[editar | editar a fonte]

O ZMab é un cóctel de tres anticorpos monoclonais de rato chamados m1H3, m2G4 e m4G7.[11] Un estudo publicado en 2013 atopou que os macacos infectados polo EBOV sobreviviron despois de que se lles administrase unha terapia cunha combinación de tres anticorpos monoclonais específicos para EBOV-GP (é dicir, para glicoproteínas de superficie do EBOV) (o ZMAb) 24 horas despois da infección. Os autores concluíron que o tratamento post-exposición e unha segunda exposición con dose letal despois de entre 10 e 13 semanas orixinaba unha resposta inmunitaria robusta.[17]

ZMapp[editar | editar a fonte]

Un documento publicado en 2014 describiu como a Mapp Biopharmaceutical e os seus colaboradores na Axencia de Saúde Pública do Canadá, Kentucky BioProcessing, e o Intituto Nacional de Alerxias e Doenzas Infecciosas dos Estados Unidos primieramente humanizaron os tres anticorpos contidos no ZMab, despois probaron as combinacións de MB-003 e os anticorpos humanizados ZMAb en cobaias e seguidamente en primates para determinar a mellor combinación, a cal resultou ser unha mestura de c13C6 procedente do MB-003 cos anticorpos monoclonais humanizados c2G4 e c4GT procedentes de ZMab. Dita combinación é o ZMapp.[11]

Nun experimento publicado en 2014, infectáronse 21 macacos Rhesus coa variante Kikwit congolesa do EBOV. A tres primates de control déuselle un anticorpo non funcional, e a outros 18 aplicóuselle o tratamento dividíndoos en tres grupos de seis. Todos os primates en tratamento recibiron tres doses de ZMapp, espazadas 3 días. O primeiro grupo de tratamento recibiu a súa primeira dose o terceiro día despois de ser infectado; o segundo grupo o cuarto día despois da infección, e o terceiro grupo o quinto día. Os tres primates do grupo de control morreron todos; pero todos os 18 primates en tratamento sobreviviron.[11] A investigación continuou demostrando que o ZMapp inhibe a replicación da cepa guineana do EBOV en cultivos celulares.[18]

Produción[editar | editar a fonte]

Para crear un sistema que produza os anticorpos monoclonais humanizados a escala comercial, a compañía Mapp utilizou un proceso chamado "Plataforma de Fabricación de Anticorpos Rápida" ("Rapid Antibody Manufacturing Platform", RAMP), usando vectores virais magnICON (de ICON Genetics). Nun proceso rápido e escalable chamado "magnifección,"[19] inféctanse plantas de tabaco co virus, utilizando cultivos da bacteria Agrobacterium.[1][16][20] Seguidamente, extráense os anticorpos producidos polas plantas e puirifícanse. Unha vez que se dispón dos xenes que codifican os anticorpos monoclonais humanizados, o ciclo de produción completo na planta do tabaco estímase que leva poucos meses.[3]

A planta de tabaco da especie Nicotiana benthamiana inxectada cunha xiringa.

O ZMapp fabrícase na planta de tabaco da especie Nicotiana benthamiana nun proceso de bioprodución que a compañía Kentucky BioProcessing (filial de Reynolds American) chama "pharming" .[1][21]

Uso en humanos[editar | editar a fonte]

Nos Estados Unidos, para demostrar a seguridade razoable dun fármaco pode utilizarse a Regra de eficacia animal da FDA, xeralmente en combinación cun ensaio clínico en fase I, ou ben para obter permiso para tratar urxentemente a xente doente con fármacos que están baixo o programa de acceso expandido da FDA. A existencia da Regra de eficacia animal débese a que a vía normal para probar a seguiridade e eficacia dun fármaco non é posible de realizar en doenzas causadas por patóxenos ou toxinas perigosos.[3][22] A FDA permitiu que dous fármacos, o ZMapp e un fármaco que usa a interferencia de ARN chamado "TKM-Ebola", se utilicen en cidadáns americanos que sofren a enfermidade do virus Ébola baixo ditos programas.[23] Outros países teñen programas similares para permitir un acceso temperán a través de programas para pacientes concretos.

Tratamentos individuais[editar | editar a fonte]

En 2014 administrouse o fármaco a dous traballadores sanitarios infectados polo virus Ébola da organización humanitaria evanxélica Samaritan's Purse que traballaban en Liberia, baixo o programa de acceso expandido.[3] Naquel momento só había en existencia unhas poucas doses de ZMapp.[3] Ambos os traballadores recibiron o fármaco e foron transportados aos Estados Unidos, onde se recuperaron e foron dados de alta do hospital.[24][25][26]

Un médico/relixioso expañol de 75 anos que tamén fora infectado en Liberia recibiu igualmente o ZMapp en coorperación coas autoridades sanitarias españolas, pero morreu no hospital poucos días despois de ser repatriado a Madrid.[27][28]

Tamén foron tratados tres cidadáns liberianos que padecían a enfermidade, un dos cales morreu.[29][30]

Unha enfermeira británica que se contaxiou co virus Ébola mentres traballaba en Serra Leoa, foi transportada ao Reino Unido e tratada con ZMapp, e conseguiu recuperarse.[31][32] Todos os casos mencionados ocorreron en agosto de 2014.

Ademais destes tratamentos con ZMapp, unha traballadora norueguesa colaboradora de Médicos Sen Fronteiras en Serra Leoa que contraera o ébola foi tratada en outubro de 2014 en Oslo con ZMAb (véxase máis arriba), o cal contén dous dos tres anticorpos activos que ten o ZMapp.[33][34]

A compañía Mapp anunciou o 11 de agosto de 2014 que se esgotaran as súas existencias de ZMapp.[35] Posteriormente, a produción de novas doses do medicamento mellorado, permitiu envialo a outros países, por exemplo para a súa administración a Teresa Romero, a enfermeira galega contaxiada ao coidar os relixiosos españois repatriados a Madrid.[36]

Seguridade[editar | editar a fonte]

Na época da epidemia de ébola de 2014 o ZMapp non fora aínda probado en ensaios clínicos para apoiar o seu uso xeneralizado en humanos.[37] Á vista do desenvolvemento do gromo epidémico de ébola de 2014, un panel de expertos da Organización Mundial da Saúde (OMS) anunciou o 12 de agosto de 2014 que "Nas particulares cuircunstancias deste brote, e con tal que se cumpran certas condicións, o panel chegou ao consenso de que é ético ofrecer intervencións non probadas con eficacia e efectos adversos aínda descoñecidos, como un tratamento potencial ou prevención."[38][39]

Controversia[editar | editar a fonte]

A falta de medicamentos e o non dispoñerse de tratamentos experimentais na maior parte das rexións africanas afectadas polo gromo de ébola suscitou certa polémica.[3] O feito de que o medicamento se dese primeiro a norteamericanos e europeos e non aos africanos, que sufrían a maior parte dos casos da infección, segundo xornais como Los Angeles Times, "provocou unha ofensa, alimentada nas percepcións africanas de insensibilidade e arrogancia de Occidente, cun profundo sentido de desconfianza e traizón que aínda permanece sobre a explotación e abusos da era colonial".[40] Salim S. Abdool Karim, o director do centro de investigación da SIDA en Suráfrica, enmarcou o asunto na historia de explotación e abusos sufridos polos africanos. Respondendo á pregunta de como podería ter reaccionado a xente se o ZMapp e outros medicamentos experimentais fosen usados primeiramente en individuos africanos, dixo "Terían aparecido titulares rechamantes en primeira páxina: 'Africanos utilizados como coellos de Indias para unha medicina dunha unha compañía farmacéutica americana".[3]

A inicios de agosto, a Organización Mundial da Saúde convocou un panel de autoridades médicas "para considerar se os medicamentros experimentais deberían ser máis amplamente liberados." Nunha declaración, Peter Piot (codescubridor do virus ébola); Jeremy Farrar, o director do Wellcome Trust e David Heymann do Chatham House Center on Global Health Security, pediron a liberación de medicamentos experimentais para as nacións afectadas polo gromo de ébola de 2014.[40]

O 6 de agosto de 2014 nunha conferencia de prensa, preguntáronlle ao presidente dos Estados Unidos Barack Obama se o cóctel debería seguir unha vía rápida de aprobación ou ser posto a disposición de pacientes de fóra dos Estados Unidos. Respondeu que "Eu penso que temos que deixarnos guiar pola ciencia. Non creo que teñamos toda a información sobre se este medicamento é útil."[41]

Ensaio clínico[editar | editar a fonte]

Os Institutos Nacionais da Saúde (NIH) dos Estados Unidos anunciaron o 27 de febreiro de 2015 que comezara un ensaio controlado aleatorizado do ZMapp que sería realizado en Liberia e nos Estados Unidos.[42] De marzo de 2015 a novembro de 2015, recrutáronse 72 individuos infectados polo virus ébola nese ensaio, pero deixouse de recrutar máis individuos en xaneiro de 2016, polo que non conseguiron acadar o seu obxectivo de enrolar a 200 suxeitos debido a que a epidemia de ébola en África occidental estaba remitindo. Como resultado, aínda que se calculou un risco de morte un 40% máis baixo nos individuos que recibiron o ZMapp, os datos non eran estatisticamente significativos e non se podía determinar se o uso do ZMapp era mellor que só os coidados estándar optimizados. Porén, atopouse que o ZMapp era seguro e ben tolerado.[4][43][44]

Uso durante o gromo de ébola de 2018-19 en Kivu, República Democrática do Congo[editar | editar a fonte]

O cóctel ZMapp foi avaliado pola OMS para o seu uso nun caso de emerxencia baixo o protocolo ético do MEURI. O panel acordou que "os beneficios do ZMapp superan os seus riscos" pero sinalando que presentaba retos loxísticos, especialmente porque necesitaba unha cadea de frío para a súa distribución e almacenamento.[45] Tamén se considerou o uso de catro terapias alternativas (Remdesivir, REGN-EB3 (REGN3470-3471-3479), Favipiravir e mAb114), pero estaban nunha fase máis temperá de desenvolvemento.[45] En agosto de 2019, as autoridades sanitarias da República Democrática do Congo, a Organización Mundial da Saúde e os Institutos Nacionais da Saúde dos Estados Unidos anunciaron que abandonarían o uso de ZMapp, xunto con todos os outros tratamentos do ébola excepto o REGN-EB3 e o mAb114, nos seus ensaios clínicos en marcha, citando as taxas de mortalidade máis altas en pacientes que non eran tratados con REGN-EB3 e mAb114.[46][47]

En outubro de 2020, a FDA estadounidense aprobou o uso do atoltivimab/maftivimab/odesivimab (o Inmazeb era o antes denominado REGN-EB3) como indicados para o tratamento da infección polo Zaire ebolavirus causante do ébola.[48]

Notas[editar | editar a fonte]

  1. ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 David Kroll for Forbes. 5 de agosto de 2014 Ebola 'Secret Serum': Small Biopharma, The Army, And Big Tobacco
  2. ↑ Branswell, Helen (21 de setembro de 2014). "How a Winnipeg lab became an Ebola research powerhouse". CBC News. The Canadian Press. Consultado o 23 de novembro de 2015. 
  3. ↑ 3,0 3,1 3,2 3,3 3,4 3,5 3,6 "In Ebola Outbreak, Who Should Get Experimental Drug?". The New York Times. 8 de agosto de 2014. 
  4. ↑ 4,0 4,1 "Press release: Study Finds Ebola Treatment ZMapp Holds Promise, Although Results Not Definitive | NIH: National Institute of Allergy and Infectious Diseases". National Institute of Allergy and Infectious Diseases (en inglés). 12 de outubro de 2016. 
  5. ↑ PREVAIL II (13 de outubro de 2016). "A Randomized, Controlled Trial of ZMapp for Ebola Virus Infection". NEJM 375 (15): 1448–1456. PMC 5086427. PMID 27732819. doi:10.1056/NEJMoa1604330. 
  6. ↑ "Ebola 'cocktail' developed at Canadian and U.S. labs". CBC News. 2014-08-05. 
  7. ↑ Keller MA, Stiehm ER (outubro de 2000). "Passive immunity in prevention and treatment of infectious diseases". Clin. Microbiol. Rev. 13 (4): 602–14. PMC 88952. PMID 11023960. doi:10.1128/CMR.13.4.602-614.2000. 
  8. ↑ 8,0 8,1 "LeafBio". Arquivado dende o orixinal o 08 de outubro de 2014. Consultado o 12 de agosto de 2014. 
  9. ↑ Defyrus Press Release. 15 de xullo de 2014 Monoclonal Antibody-based Filovirus Therapeutic Licensed to Leaf Biopharmaceutical Arquivado 31 de outubro de 2014 en Wayback Machine.
  10. ↑ Pollack, Andrew (29 de agosto de 2014). "Experimental Drug Would Help Fight Ebola if Supply Increases, Study Finds". The New York Times (USA: The New York Times Company). Consultado o 1 de setembro de 2014. 
  11. ↑ 11,0 11,1 11,2 11,3 11,4 Qiu X, Wong G, Audet J; et al. (agosto de 2014). "Reversion of advanced Ebola virus disease in nonhuman primates with ZMapp". Nature. PMID 25171469. doi:10.1038/nature13777. 
  12. ↑ Centers for Disease Control and Prevention. Page last updated: 29 de agosto de 2014 Questions and Answers on Experimental Treatments and Vaccines for Ebola
  13. ↑ Brian Till for the New Republic. 9 de setembro de 2014 DARPA May Have a Way to Stop Ebola in Its Tracks
  14. ↑ Helen Branswell for The Canadian Press. Aug. 5, 2014 Experimental Ebola drug based on research discoveries from Canada's national lab
  15. ↑ Helen Branswell for The Canadian Press 29 de agosto de 2014 Scientists at Canada’s National Lab created, tested Ebola drug ZMapp
  16. ↑ 16,0 16,1 Olinger GG, Pettitt J, Kim D; et al. (outubro de 2012). "Delayed treatment of Ebola virus infection with plant-derived monoclonal antibodies provides protection in rhesus macaques". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 109 (44): 18030–5. PMC 3497800. PMID 23071322. doi:10.1073/pnas.1213709109. 
  17. ↑ Qiu X, Audet J, Wong G; et al. (2013). "Sustained protection against Ebola virus infection following treatment of infected nonhuman primates with ZMAb". Sci Rep 3: 3365. PMC 3842534. PMID 24284388. doi:10.1038/srep03365. 
  18. ↑ Geisbert TW (agosto de 2014). "Medical research: Ebola therapy protects severely ill monkeys". Nature. PMID 25171470. doi:10.1038/nature13746. 
  19. ↑ "Magnifection – mass-producing drugs in record time". National Geographic. Arquivado dende o orixinal o 23 de xaneiro de 2013. Consultado o 11 de setembro de 2014. 
  20. ↑ Giritch A, Marillonnet S, Engler C; et al. (outubro de 2006). "Rapid high-yield expression of full-size IgG antibodies in plants coinfected with noncompeting viral vectors". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103 (40): 14701–6. PMC 1566189. PMID 16973752. doi:10.1073/pnas.0606631103. 
  21. ↑ Fran Daniel for the Winston-Salem Journal. 12 de agosto de 2014 Ebola drug provided for two Americans by Reynolds American subsidiary
  22. ↑ Alexander Gaffney for Regulatory Affairs Professionals Society News. 7 de agosto de 2014. Regulatory Explainer: What You Need to Know About the Regulation of Ebola Treatments
  23. ↑ Pollack, Andrew (7 de agosto de 2014) Second Drug Is Allowed for Treatment of Ebola The New York Times, Consultado o 8 de agosto de 2014
  24. ↑ "Ebola patient got experimental serum, missionary group says". Los Angeles Times. 3 de agosto de 2014. 
  25. ↑ "American doctor treated for Ebola released from hospital". Reuters. 21 de agosto de 2014. Arquivado dende o orixinal o 11 de outubro de 2014. Consultado o 09 de outubro de 2014. 
  26. ↑ "Can you really recover from Ebola?". The Telegraph. 22 de agosto de 2104. 
  27. ↑ "Aterriza en Torrejón de Ardoz el avión medicalizado con el sacerdote infectado de ébola", artigo en ABC, 6 de agosto de 2014 (en castelán).
  28. ↑ "Las cenizas del misionero muerto por ébola serán enterradas el miércoles", artigo en ABC, 12 de agosto de 2014 (en castelán).
  29. ↑ "Liberia gets Ebola drug; ponders who should get it". MSN. 15 de agosto de 2014. Arquivado dende o orixinal o 16 de agosto de 2014. Consultado o 09 de outubro de 2014.  Arquivado 16 de agosto de 2014 en Wayback Machine.
  30. ↑ "Ebola kills Liberia doctor despite ZMapp treatment". BBC. 25 de agosto de 2014. 
  31. ↑ "UK Ebola patient gets experimental drug". BBC News, Health. 26 de agosto de 2014. Consultado o 26 de agosto de 2014. 
  32. ↑ Dassanayake, Dion (1 de setembro de 2014). "First British Ebola victim recovering 'pretty well' after being given experimental drug". Express (UK). Consultado o 11-9-2014. 
  33. ↑ "Ebola virus victim arrives in Norway by special jet". Norway. 6 de outubro de 2014. Consultado o 8-10-2014. 
  34. ↑ "The Ebola Infected women will not get ZMapp". Norway. 8 de outubro de 2014. Arquivado dende o orixinal o 17-12-2014. Consultado o 8-10-2014.  Arquivado 17-12-2014 en Wayback Machine.
  35. ↑ "Ebola test drug’s supply ‘exhausted’ after shipments to Africa, U.S. company says". The Washington Post. 11 de agosto de 2014. 
  36. ↑ Europa Press - Teresa Romero será tratada con el fármaco ZMAPP, que ya ha llegado a España. (en castelán)
  37. ↑ "WHO panel says untested drugs are ethical as Ebola death toll tops 1,000". CNN. 12 de agosto de 2014. 
  38. ↑ "WHO Experts Give Nod to Using Untested Ebola Drugs". 12 de agosto de 2014. 
  39. ↑ "WHO - Ethical considerations for use of unregistered interventions for Ebola virus disease". Consultado o 8 de outubro de 2014. 
  40. ↑ 40,0 40,1 Dixon, Robyn (6 de agosto de 2014). "Three leading Ebola experts call for release of experimental drug". Los Angeles Times. 
  41. ↑ "Obama: 'Premature' to say U.S. should green-light new Ebola drug". NBC News. 6 de agosto de 2014. 
  42. ↑ "Liberia-U.S. clinical research partnership opens trial to test Ebola treatments". National Institutes of Health (NIH). Consultado o 27 de febreiro de 2015. 
  43. ↑ Bixler, Sandra L.; Duplantier, Allen J.; Bavari, Sina (2017). "Discovering Drugs for the Treatment of Ebola Virus". Current Treatment Options in Infectious Diseases (en inglés) 9 (3): 299–317. ISSN 1534-6250. PMC 5570806. PMID 28890666. doi:10.1007/s40506-017-0130-z. 
  44. ↑ Davey RT, Dodd L, Proschan MA, et al. (outubro de 2016). "A Randomized, Controlled Trial of ZMapp for Ebola Virus Infection". N. Engl. J. Med. 375 (15): 1448–1456. PMC 5086427. PMID 27732819. doi:10.1056/NEJMoa1604330. 
  45. ↑ 45,0 45,1 "Notes for the record: Consultation on Monitored Emergency Use of Unregistered and Investigational Interventions for Ebola Virus Disease (EVD)" (PDF). World Health Organization. 17 de maio de 2018. Consultado o 25 de maio de 2018. 
  46. ↑ McNeil, Jr., Donald G. (12 de agosto de 2019). "A Cure for Ebola? Two New Treatments Prove Highly Effective in Congo". The New York Times. Consultado o 13 de agosto de 2019. 
  47. ↑ Molteni, Megan (12 de agosto de 2019). "Ebola is Now Curable. Here's How The New Treatments Work". Wired. Consultado o 13 de agosto de 2019. 
  48. ↑ "FDA Approves First Treatment for Ebola Virus". U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Nota de prensa). 14 outubro de 2020. Consultado o 14 de outubro de 2020. 

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Outros artigos[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas[editar | editar a fonte]

Traído desde «https://gl.wikipedia.org/w/index.php?title=ZMapp&oldid=6574899»