Titina

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Modelo dun módulo de tipo 1 da titina (baseado en PDB 1BPV). A titina tamén contén módulos de tipo 2. Estes módulos repítense centos de veces para formar a proteína completa.

A titina, tamén chamada conectina, é unha proteína do tecido muscular, que nos humanos está codificada polo xene TTN do cromosoma 2.[1][2] A titina é unha proteína de tamaño xigante que funciona como un resorte molecular que é responsable da elasticidade pasiva do músculo. Está composta por 244 dominios proteicos pregados conectados por secuencias de péptidos sen estrutura.[3] Estes dominios despréganse cando se estira a proteína e vólvense a pregar cando cesa a tensión.[4]

A titina é importante na contracción do músculo estriado. Conecta a liña Z coa liña M nos sarcómeros. A proteína contribúe a crear a forza de transmisión na liña Z e a tensión de repouso na rexión da banda I.[5] Limita o grao de movemento do sarcómero en tensión, contribuíndo deste modo á forza pasiva (rixidez) do músculo. As variacións na secuencia da titina entre diferentes tipos de músculos (cardíaco ou esquelético) correlacionáronse coas diferenzas nas propiedades mecánicas destes músculos.[1][6]

Dada a sú enorme lonxitude, que comprende unha secuencia de entre ~27.000 e ~33.000 aminoácidos (dependendo do splicing alternativo das isoformas), a titina considérase a proteína máis grande coñecida.[7] Ademais, o xene da titina contén o maior número de exóns (363) ata agora descuberto nun único xene.[8]

Isoformas[editar | editar a fonte]

Nos tecidos musculares estriados prodúcense varias isoformas da titina como resultado de splicing alternativo.[9] Todas elas agás unha están no rango de lonxitude de ~27.000 a ~33.000 residuos de aminoácidos. A excepción é a pequena isoforma cardíaca novex-3, que ten só 5.604 residuos de aminoácidos. Na seguinte táboa indícanse as isoformas de titina coñecidas:

Isoforma alias/descrición lonxitude MW
Q8WZ42-1 a secuencia completa "canónica" 34.350 3.816.030
Q8WZ42-2 34.258 3.805.708
Q8WZ42-3 N2-B cardíaca pequena 26.926 2.992.939
Q8WZ42-4 sóleo 33.445 3.716.027
Q8WZ42-5 32.900 3.653.085
Q8WZ42-6 novex-3 cardíaca pequena,
fosforilada en Thr-5304 e Ser-5306.
5.604 631.567
Q8WZ42-7 novex-2 cardíaca 27.118 3.734.648
Q8WZ42-8 novex-1 cardíaca 27.051 3.829.846
Q8WZ42-9 27.118 3.013.957
Q8WZ42-10 27.051 3.006.755
Q8WZ42-11 33.423 3.713.600

Estrutura[editar | editar a fonte]

A titina é a proteína máis grande coñecida; a súa variante humana consta de 34.350 aminoácidos, cunha masa molecular na isoforma madura "canónica" de aproximadamente 3.816.188 Da.[10] A súa homóloga no rato é aínda meirande en peso, xa que consta de 35.213 aminoácidos cunha masa molecular de 3.906.487 Da.[11] Ten un punto isoeléctrico teórico de 6,01.[10] A fórmula química empírica da proteína é C169 723H270 464N45 688O52 243S912.[10] Ten un índice de inestabilidade teórico de 42,41, o que clasifica a proteína como inestable.[10] A vida media da proteína in vivo, é dicir, o tempo que tarda en degradarse a metade da cantidade da proteína na célula despois da súa síntese, estímase que é de aproximadamente 30 horas (nos reticulocitos de mamíferos).[9]

A titina está formada principalmente por unha disposición liñal de dous tipos de módulos (tamén chamados dominios proteicos; con 244 copias en total), que son: tipo I (dominio de fibronectina tipo III; con 132 copias) e tipo II (dominio de inmunoglobulina; con 112 copias).[3] Esta disposición liñal está organizada en dúas rexións:

  • Banda I N-terminal: actúa como a parte elástica da molécula e está composta principalmente de módulos de tipo II. Máis especificamente, a banda I contén dúas rexións de dominios de inmunoglobulina tipo II en tándem a cada lado da rexión PEVK que é rica en prolina, glutamato, valina e lisina. A titina encóntrase entre o filamento groso de miosina do sarcómero e o disco Z.[12]
  • Banda A C-terminal: crese que actúa como unha proteína-regra de medición e posúe actividade quinase. A banda A está composta por módulos de tipo I e II alternantes con segmentos super-repetidos. Estes alíñanse coas repeticións axiais de 43 nm dos filamentos grosos de miosina con dominios de inmunoglobulina correlacionados coas coroas de miosina.[13]

Función[editar | editar a fonte]

Modelo de filamentos escorregantes da contracción muscular. (A titina está indicada arriba á dereita.)

A titina é unha proteína grande e abundante do músculo estriado. A rexión do disco Z N-terminal e da liña M C-terminal da titina únese ás liñas Z e M do sarcómero, respectivamente, para que así unha soa molécula de titina abranga a metade da lonxitude do sarcómero. A titina tamén contén sitios de unión para proteínas asociadas ao músculo polo que serve de patrón de adhesión para a ensamblaxe da maquinaria contráctil das células musculares. Tamén foi identificada como unha proteína estrutural para os cromosomas. Existe unha considerable variabilidade nas rexións da banda I, liña M e disco Z da titina. A variabilidade na rexión da banda I contribúe a establecer as diferenzas de elasticidade das distintas isoformas da titina e, por tanto, as diferenzas en elasticidade de diferentes tipos musculares. Das moitas variantes da titina que se identificaron, cinco describíronse coa información transcrita completa.[1][2]

A titina interacciona con moitas proteínas do sarcómero, como:[8]

Importancia clínica[editar | editar a fonte]

As mutacións neste xene están asociadas coa cardiomiopatía hipertrófica familiar 9[5][14] e a distrofia muscular tibial.[15] Outras investigacións tamén suxiren que non pode excluírse con seguridade que calquera forma de distrofia ou miopatía asociada a causas xenéticas non estea causada por unha mutación no xene TTN.[16] Os pacientes coa enfermidade autoinmune escleroderma producen autoanticorpos para a titina.[17]

Significado lingüístico[editar | editar a fonte]

O nome titina deriva das antigas deidades gregas de tamaño xigante chamadas titáns, facendo referencia ao enorme tamaño da proteína.[18]

Aínda que titina é o nome máis usado a todos os efectos prácticos, ten tamén un nome químico asignado pola IUPAC para evitar toda ambigüidade, que é o nome máis longo usado en química e en calquera idioma (aínda que estes nomes son se consideran verdadeiras palabras[19]). Dito nome químico completo empeza por metionil... e acaba en ...isoleucina, con miles de nomes de residuos de aminoácidos polo medio.[20][21] Tardaríase unhas tres horas en pronuncialo.[22]

Interaccións[editar | editar a fonte]

A titina interacciona con:

Notas[editar | editar a fonte]

  1. 1,0 1,1 1,2 "Entrez Gene: TTN titin". http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=7273. 
  2. 2,0 2,1 Labeit S, Barlow DP, Gautel M, Gibson T, Holt J, Hsieh CL, Francke U, Leonard K, Wardale J, Whiting A (May 1990). "A regular pattern of two types of 100-residue motif in the sequence of titin". Nature 345 (6272): 273–6. DOI:10.1038/345273a0. PMID 2129545. 
  3. 3,0 3,1 Labeit S, Kolmerer B (October 1995). "Titins: giant proteins in charge of muscle ultrastructure and elasticity". Science 270 (5234): 293–6. DOI:10.1126/science.270.5234.293. PMID 7569978. 
  4. Minajeva A, Kulke M, Fernandez JM, Linke WA (March 2001). "Unfolding of titin domains explains the viscoelastic behavior of skeletal myofibrils". Biophys. J. 80 (3): 1442–51. DOI:10.1016/S0006-3495(01)76116-4. PMC 1301335. PMID 11222304. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=1301335. 
  5. 5,0 5,1 Itoh-Satoh M, Hayashi T, Nishi H, Koga Y, Arimura T, Koyanagi T, Takahashi M, Hohda S, Ueda K, Nouchi T, Hiroe M, Marumo F, Imaizumi T, Yasunami M, Kimura A (February 2002). "Titin mutations as the molecular basis for dilated cardiomyopathy". Biochem. Biophys. Res. Commun. 291 (2): 385–93. DOI:10.1006/bbrc.2002.6448. PMID 11846417. 
  6. OMIM - 188840 - TITIN, TTN [1]
  7. Opitz CA, Kulke M, Leake MC, Neagoe C, Hinssen H, Hajjar RJ, Linke WA (October 2003). "Damped elastic recoil of the titin spring in myofibrils of human myocardium". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100 (22): 12688–93. DOI:10.1073/pnas.2133733100. PMC 240679. PMID 14563922. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=240679. 
  8. 8,0 8,1 Bang ML, Centner T, Fornoff F, Geach AJ, Gotthardt M, McNabb M, Witt CC, Labeit D, Gregorio CC, Granzier H, Labeit S (November 2001). "The complete gene sequence of titin, expression of an unusual approximately 700-kDa titin isoform, and its interaction with obscurin identify a novel Z-line to I-band linking system". Circ. Res. 89 (11): 1065–72. DOI:10.1161/hh2301.100981. PMID 11717165. 
  9. 9,0 9,1 "Titin - Homo sapiens (Human)". Universal Protein Resource. UniProt Consortium. 2010-10-05. http://www.uniprot.org/uniprot/Q8WZ42. Consultado o 2010-10-15. 
  10. 10,0 10,1 10,2 10,3 "ProtParam for human titin". ExPASy Proteomics Server. Swiss Institute of Bioinformatics. http://web.expasy.org/cgi-bin/protparam/protparam1?Q8WZ42@1-34350@. Consultado o 2011-07-25. 
  11. "ProtParam for mouse titin". ExPASy Proteomics Server. Swiss Institute of Bioinformatics. http://www.expasy.org/cgi-bin/protparam1?A2ASS6@noft@. Consultado o 2010-05-06. 
  12. Wang K, McCarter R, Wright J, Beverly J, Ramirez-Mitchell R (August 1991). "Regulation of skeletal muscle stiffness and elasticity by titin isoforms: a test of the segmental extension model of resting tension". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 88 (16): 7101–5. DOI:10.1073/pnas.88.16.7101. PMC 52241. PMID 1714586. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=52241. 
  13. Bennett PM, Gautel M (June 1996). "Titin domain patterns correlate with the axial disposition of myosin at the end of the thick filament". J Mol Biol. 259 (5): 896–903. DOI:10.1006/jmbi.1996.0367. PMID 8683592. 
  14. Siu BL, Niimura H, Osborne JA, Fatkin D, MacRae C, Solomon S, Benson DW, Seidman JG, Seidman CE (March 1999). "Familial dilated cardiomyopathy locus maps to chromosome 2q31". Circulation 99 (8): 1022–6. PMID 10051295. http://circ.ahajournals.org/cgi/content/abstract/99/8/1022. 
  15. Hackman P, Vihola A, Haravuori H, Marchand S, Sarparanta J, De Seze J, Labeit S, Witt C, Peltonen L, Richard I, Udd B (September 2002). "Tibial muscular dystrophy is a titinopathy caused by mutations in TTN, the gene encoding the giant skeletal-muscle protein titin". Am. J. Hum. Genet. 71 (3): 492–500. DOI:10.1086/342380. PMC 379188. PMID 12145747. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=379188. 
  16. Udd B, Vihola A, Sarparanta J, Richard I, Hackman P (February 2005). "Titinopathies and extension of the M-line mutation phenotype beyond distal myopathy and LGMD2J". Neurology 64 (4): 636–42. DOI:10.1212/01.WNL.0000151853.50144.82. PMID 15728284. 
  17. Machado C, Sunkel CE, Andrew DJ (April 1998). "Human autoantibodies reveal titin as a chromosomal protein". J. Cell Biol. 141 (2): 321–33. DOI:10.1083/jcb.141.2.321. PMC 2148454. PMID 9548712. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2148454. 
  18. Wang K, McClure J, Tu A (August 1979). "Titin: major myofibrillar components of striated muscle". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 76 (8): 3698–702. DOI:10.1073/pnas.76.8.3698. PMC 383900. PMID 291034. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=383900. 
  19. Oxford Word and Language Service team. "Ask the experts - What is the longest English word?". AskOxford.com / Oxford University Press. http://www.askoxford.com/asktheexperts/faq/aboutwords/longestword. Consultado o 2008-01-13. 
  20. McCulloch S. "Longest word in English". Sarah McCulloch.com. http://www.sarahmcculloch.com/luminaryuprise/longest-word.php. Consultado o 2010-05-24. 
  21. "What is the longest word in the English language?". CliffsNotes.com. http://www.cliffsnotes.com/WileyCDA/Section/id-305408,articleId-113603.html. Consultado o 2009-05-26. 
  22. Kontrogianni-Konstantopoulos A, Bloch RJ (February 2003). "The hydrophilic domain of small ankyrin-1 interacts with the two N-terminal immunoglobulin domains of titin". J. Biol. Chem. 278 (6): 3985–91. DOI:10.1074/jbc.M209012200. PMID 12444090. 
  23. 24,0 24,1 Miller MK, Bang ML, Witt CC, Labeit D, Trombitas C, Watanabe K, Granzier H, McElhinny AS, Gregorio CC, Labeit S (November 2003). "The muscle ankyrin repeat proteins: CARP, ankrd2/Arpp and DARP as a family of titin filament-based stress response molecules". J. Mol. Biol. 333 (5): 951–64. DOI:10.1016/j.jmb.2003.09.012. PMID 14583192. 
  24. Ono Y, Shimada H, Sorimachi H, Richard I, Saido TC, Beckmann JS, Ishiura S, Suzuki K (July 1998). "Functional defects of a muscle-specific calpain, p94, caused by mutations associated with limb-girdle muscular dystrophy type 2A". J. Biol. Chem. 273 (27): 17073–8. DOI:10.1074/jbc.273.27.17073. PMID 9642272. 
  25. Sorimachi H, Kinbara K, Kimura S, Takahashi M, Ishiura S, Sasagawa N, Sorimachi N, Shimada H, Tagawa K, Maruyama K (December 1995). "Muscle-specific calpain, p94, responsible for limb girdle muscular dystrophy type 2A, associates with connectin through IS2, a p94-specific sequence". J. Biol. Chem. 270 (52): 31158–62. DOI:10.1074/jbc.270.52.31158. PMID 8537379. 
  26. Lange S, Auerbach D, McLoughlin P, Perriard E, Schäfer BW, Perriard JC, Ehler E (December 2002). "Subcellular targeting of metabolic enzymes to titin in heart muscle may be mediated by DRAL/FHL-2". J. Cell. Sci. 115 (Pt 24): 4925–36. DOI:10.1242/jcs.00181. PMID 12432079. 
  27. Young P, Ehler E, Gautel M (July 2001). "Obscurin, a giant sarcomeric Rho guanine nucleotide exchange factor protein involved in sarcomere assembly". J. Cell Biol. 154 (1): 123–36. DOI:10.1083/jcb.200102110. PMC 2196875. PMID 11448995. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2196875. 
  28. Gregorio CC, Trombitás K, Centner T, Kolmerer B, Stier G, Kunke K, Suzuki K, Obermayr F, Herrmann B, Granzier H, Sorimachi H, Labeit S (November 1998). "The NH2 terminus of titin spans the Z-disc: its interaction with a novel 19-kD ligand (T-cap) is required for sarcomeric integrity". J. Cell Biol. 143 (4): 1013–27. DOI:10.1083/jcb.143.4.1013. PMC 2132961. PMID 9817758. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2132961. 
  29. Mayans O, van der Ven PF, Wilm M, Mues A, Young P, Fürst DO, Wilmanns M, Gautel M (October 1998). "Structural basis for activation of the titin kinase domain during myofibrillogenesis". Nature 395 (6705): 863–9. DOI:10.1038/27603. PMID 9804419. 
  30. Zou P, Gautel M, Geerlof A, Wilmanns M, Koch MH, Svergun DI (January 2003). "Solution scattering suggests cross-linking function of telethonin in the complex with titin". J. Biol. Chem. 278 (4): 2636–44. DOI:10.1074/jbc.M210217200. PMID 12446666. 
  31. Mues A, van der Ven PF, Young P, Fürst DO, Gautel M (May 1998). "Two immunoglobulin-like domains of the Z-disc portion of titin interact in a conformation-dependent way with telethonin". FEBS Lett. 428 (1–2): 111–4. DOI:10.1016/S0014-5793(98)00501-8. PMID 9645487. 
  32. Centner T, Yano J, Kimura E, McElhinny AS, Pelin K, Witt CC, Bang ML, Trombitas K, Granzier H, Gregorio CC, Sorimachi H, Labeit S (March 2001). "Identification of muscle specific ring finger proteins as potential regulators of the titin kinase domain". J. Mol. Biol. 306 (4): 717–26. DOI:10.1006/jmbi.2001.4448. PMID 11243782. 

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Outros artigos[editar | editar a fonte]

Outras lecturas[editar | editar a fonte]

  • Tskhovrebova L, Trinick J (September 2003). "Titin: properties and family relationships". Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 4 (9): 679–89. DOI:10.1038/nrm1198. PMID 14506471. 
  • Kinbara K, Sorimachi H, Ishiura S, Suzuki K (1998). "Skeletal muscle-specific calpain, p49: structure and physiological function". Biochem. Pharmacol. 56 (4): 415–20. DOI:10.1016/S0006-2952(98)00095-1. PMID 9763216. 
  • Kolmerer B, Witt CC, Freiburg A, et al. (1999). "The titin cDNA sequence and partial genomic sequences: insights into the molecular genetics, cell biology and physiology of the titin filament system". Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 138: 19–55. DOI:10.1007/BF02346659. PMID 10396137. 
  • Trinick J, Tskhovrebova L (1999). "Titin: a molecular control freak". Trends Cell Biol. 9 (10): 377–80. DOI:10.1016/S0962-8924(99)01641-4. PMID 10481174. 
  • Sorimachi H, Ono Y, Suzuki K (2000). "Skeletal muscle-specific calpain, p94, and connectin/titin: their physiological functions and relationship to limb-girdle muscular dystrophy type 2A". Adv. Exp. Med. Biol. 481: 383–95; discussion 395–7. PMID 10987085. 
  • Tskhovrebova L, Trinick J (2002). "Role of titin in vertebrate striated muscle". Philos. Trans. R. Soc. Lond., B, Biol. Sci. 357 (1418): 199–206. DOI:10.1098/rstb.2001.1028. PMC 1692937. PMID 11911777. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=1692937. 
  • Sela BA (2002). "[Titin: some aspects of the largest protein in the body]". Harefuah 141 (7): 631–5, 665. PMID 12187564. 
  • Tskhovrebova L, Trinick J (2004). "Properties of titin immunoglobulin and fibronectin-3 domains". J. Biol. Chem. 279 (45): 46351–4. DOI:10.1074/jbc.R400023200. PMID 15322090. 
  • Wu Y, Labeit S, Lewinter MM, Granzier H (2003). "Titin: an endosarcomeric protein that modulates myocardial stiffness in DCM". J. Card. Fail. 8 (6 Suppl): S276–86. DOI:10.1054/jcaf.2002.129278. PMID 12555133. 

Ligazóns externas[editar | editar a fonte]