Proteína tau

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
PDB 1i8h EBI.jpg
Fragmento da proteína MAPT unida ao dominio WWW da proteína PIN1 (de PDB 1I8H)
Proteína asociada aos microtúbulos tau
Identificadores
Símbolo MAPT ; DDPAC; FTDP-17; MAPTL; MSTD; MTBT1; MTBT2; PPND; TAU
Entrez 4137
HUGO 74962
OMIM 157140
RefSeq NP_001116538
UniProt P10636
Outros datos
Locus Cr. 17 q21
Proteína tau nun microtúbulo.

As proteínas tau (ou proteínas τ) son proteínas asociadas aos microtúbulos que teñen a función de estabilizalos. Son abundantes nas neuronas do sistema nervioso central e son menos comúns noutros tecidos, pero tamén se expresan en niveis moi baixos nos astrocitos e oligodendrocitos do sistema nervioso central.[1] As patoloxías e demencias do sistema nervioso como a enfermidade de Alzheimer poden orixinarse cando as proteínas tau son defectuosas e non poden estabilizar os microtúbulos apropiadamente.

As proteínas tau son o produto do splicing alternativo do transcrito dun só xene que nos humanos se denomina MAPT (proteína asociada aos microtúbulos tau).[2][3] Descubríronse en 1975 no laboratorio de Marc Kirschner na Universidade de Princeton.[4]

Función[editar | editar a fonte]

A proteína tau é unha proteína asociada aos microtúbulos (MAP) moi soluble. Nos humanos, estas proteínas encóntranse fundamentalmente nas neuronas. Unha das principais funcións de tau é modular a estabilidade dos microtúbulos axonais. Outras MAPS do sistema nervioso poden realizar funcións similares, como suxiren os experimentos con ratos knockout para tau que non mostran anormalidades no desenvolvemento do cerebro, posiblemente debido a unha compensación na deficiencia de tau feita por outras MAPs.[5] A tau non está presente nas dendritas e é activa principalmente nas porcións distais dos axóns, onde proporciona estabilización aos microtúbulos pero tamén a flexibilidae necesaria. Isto contrasta coas proteínas MAP6 (STOP) das porcións proximais do axón, as cales, esencialmente, pechan os microtúbulos, e MAP2, que estabiliza os microtúbulos nas dendritas.

As proteínas tau interaccionan coa tubulina para estabilizar os microtúbulos e promover a ensamblaxe da tubulina nos microtúbulos. A proteína tau ten dous modos de controlar a estabilidade dos microtúbulos, que son: as isoformas e a fosforilación.

Estrutura[editar | editar a fonte]

No tecido cerebral humano existen seis isoformas de tau, e distínguense polo seu número de dominios proteicos. Tres das isoformas teñen tres dominios de unión e as outras tres presentan catro destes dominios. Os dominios de unión están localizados no extremo C-terminal da proteína e están cargados positivamente (polo que poden unirse aos microtúbulos cargados negativamente). As isoformas con catro dominios de unión son mellores para estabilizar os microtúbulos que as que teñen só tres. As isoformas son o resultado dun splicing alternativo nos exóns 2, 3, e 10 do transcrito do xene de tau.

A proteína tau é unha fosfoproteína con 79 sitios potenciais de fosforilación en residuos de serina e treonina na isoforma máis longa de tau. Na proteína tau normal están fosforilados uns 30 deses sitios.[6]

A fosforilación de tau está regulada por un conxunto de quinases, como a PKN, que é unha serina/treonina quinase. Cando se activa a PKN, fosforila a tau, o que dá lugar a unha perturbación na organización do microtúbulo.[7]

A fosforilación de tau está tamén regulada no desenvolvemento embrionario. Por exemplo, a tau fetal está moito máis fosforilada no sistema nervioso central embrionario que no adulto.[8] O grao de fosforilación nas seis isoformas existentes decrece coa idade debido á activación de fosfatases.[9] Igual que as quinases, as fosfatases tamén xogan un papel na regulación da fosforilación de tau. Por exemplo, PP2A e PP2B están ambas as dúas presentes no tecido cerebral humano e teñen a capacidade de desfosforilar o residuo Ser396.[10] A unión destas fosfatases a tau afecta á asociación de tau cos microtúbulos.

Xenética[editar | editar a fonte]

O xene MAPT que codifica a proteína tau está localizado no cromosoma 17 humano, e contén 15 exóns.[11] A maior proteína tau do cerebro humano está codificada por 11 exóns. Os exóns 2, 3 e 10 son sometidos a splicing alternativo, o que permite seis combinacións (2310; 2+310; 2+3+10; 2310+; 2+310+; 2+3+10+). Así, no cerebro humano, as proteínas tau constitúen unha familia de seis isoformas que van desde 352 a 441 aminoácidos de lonxitude. Difiren nun número de insercións de dúas, unha ou ningunha de 29 aminoácidos de longo no extremo N-terminal (exóns 2 e 3), e en tres ou catro rexións repetidas perdidas no extremo C-terminal do exón 10. Por tanto, a isoforma máis longa no sistema nervioso central ten catro repeticións (R1, R2, R3 e R4) e dúas insercións (441 aminoácidos en total), mentres que a isoforma máis curta ten tres repeticións (R1, R3 e R4) e ningunha inserción (352 aminoácidos en total).

O xene MAPT ten dous haplogrupos, H1 e H2, nos cales os xenes aparecen en orientacións invertidas. O haplogrupo H2 é común só en Europa e en persoas de ascendencia europea que viven noutros lugares. O haplogrupo H1 parece estar asociado cun incremento da probabilidade de certas demencias, como a enfermidade de Alzheimer. A presenza de ambos os haplogrupos en Europe significa que a recombinación entre haplotipos invertidos pode orixinar a ausencia dunha das copias funcionais do xene, dando lugar a defectos conxénitos.[12][13][14][15]

Papel en enfermidades[editar | editar a fonte]

Artigo principal: Tauopatía.

A hiperfosforilación da proteína tau (inclusións tau, pTau) pode dar lugar á autoensamblaxe de nobelos neurofibrilares de filamentos helicoidas emparellados e filamentos rectos, que están implicados na patoxénese da enfermidade de Alzheimer e outras tauopatías.[16]

Nos cerebros con Alzheimer as seis isoformas de tau están presentes con frecuencia en estado hiperfosforilado en filamentos helicoidas emparellados. Noutras doenzas neurodexenerativas, observouse o depósito de agregados enriquecidos en certas isoformas de tau. Cando están mal pregadas, estas proteínas que en estado normal son moi solubles, poden orixinar agregados extremadamente insolubles que contribúen á patoxenia de varias enfermidades neurodexenerativas.

Investigacións recentes suxiren que as tau poden liberarse extracelularmente por un mecanismo baseado no exosoma na enfermidade de Alzheimer.[17][18]

Algúns aspectos do funcionamento da enfermidade tamén suxiren que ten algunhas semellanzas coas proteínas prións.[19]

Traumatismo cranioencefálico[editar | editar a fonte]

Niveis altos de proteína tau no fluído intersticial que baña o cerebro están ligados cunha peor recuperación dos traumas na cabeza.[20]

Interaccións[editar | editar a fonte]

As proteínas tau interaccionan coa tirosina proteína quinase protooncoxénica FYN,[21] a alfa-sinucleína,[22][23] YWHAZ[24] e S100B.[25][26]

Notas[editar | editar a fonte]

  1. Shin RW, Iwaki T, Kitamoto T, Tateishi J (May 1991). "Hydrated autoclave pretreatment enhances tau immunoreactivity in formalin-fixed normal and Alzheimer's disease brain tissues". Lab. Invest. 64 (5): 693–702. PMID 1903170.
  2. Goedert M, Wischik CM, Crowther RA, Walker JE, Klug A (June 1988). "Cloning and sequencing of the cDNA encoding a core protein of the paired helical filament of Alzheimer disease: identification as the microtubule-associated protein tau". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85 (11): 4051–5. DOI:10.1073/pnas.85.11.4051. PMC 280359. PMID 3131773. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=280359.
  3. Goedert M, Spillantini MG, Jakes R, Rutherford D, Crowther RA (October 1989). "Multiple isoforms of human microtubule-associated protein tau: sequences and localization in neurofibrillary tangles of Alzheimer's disease". Neuron 3 (4): 519–26. DOI:10.1016/0896-6273(89)90210-9. PMID 2484340.
  4. Weingarten MD, Lockwood AH, Hwo SY, Kirschner MW (May 1975). "A protein factor essential for microtubule assembly". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 72 (5): 1858–62. DOI:10.1073/pnas.72.5.1858. PMC 432646. PMID 1057175. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=432646.
  5. Harada A, Oguchi K, Okabe S, Kuno J, Terada S, Ohshima T, Sato-Yoshitake R, Takei Y, Noda T, Hirokawa N (June 1994). "Altered microtubule organization in small-calibre axons of mice lacking tau protein". Nature 369 (6480): 488–91. DOI:10.1038/369488a0. PMID 8202139.
  6. Billingsley ML, Kincaid RL (May 1997). "Regulated phosphorylation and dephosphorylation of tau protein: effects on microtubule interaction, intracellular trafficking and neurodegeneration". Biochem. J. 323 (3): 577–91. PMC 1218358. PMID 9169588. http://www.biochemj.org/bj/323/0577/bj3230577.htm.
  7. Taniguchi T, Kawamata T, Mukai H, Hasegawa H, Isagawa T, Yasuda M, Hashimoto T, Terashima A, Nakai M, Mori H, Ono Y, Tanaka C (March 2001). "Phosphorylation of tau is regulated by PKN". J. Biol. Chem. 276 (13): 10025–31. DOI:10.1074/jbc.M007427200. PMID 11104762.
  8. Kanemaru K, Takio K, Miura R, Titani K, Ihara Y (May 1992). "Fetal-type phosphorylation of the tau in paired helical filaments". J. Neurochem. 58 (5): 1667–75. DOI:10.1111/j.1471-4159.1992.tb10039.x. PMID 1560225.
  9. Mawal-Dewan M, Henley J, Van de Voorde A, Trojanowski JQ, Lee VM (December 1994). "The phosphorylation state of tau in the developing rat brain is regulated by phosphoprotein phosphatases". J. Biol. Chem. 269 (49): 30981–7. PMID 7983034.
  10. Matsuo ES, Shin RW, Billingsley ML, Van deVoorde A, O'Connor M, Trojanowski JQ, Lee VM (October 1994). "Biopsy-derived adult human brain tau is phosphorylated at many of the same sites as Alzheimer's disease paired helical filament tau". Neuron 13 (4): 989–1002. DOI:10.1016/0896-6273(94)90264-X. PMID 7946342.
  11. Untangling the tau gene association with neurodegenerative disorders Human Molecular Genetics (2006) 15 (suppl 2): R188-R195. doi: 10.1093/hmg/ddl190. Cita: "O xene tau humano, MAPT (MIM 157140), que abrangue ∼150 kb de secuencia de nucleótidos no cromosoma 17q21.3, const de 1 exón non codificante e 14 exóns codificantes. No cerebro humano de adultos sans, a proteína tau existe en seis isoformas producidas polo splicing alternativos dos exóns 2, 3 e 10." [1]
  12. Shaw-Smith C, Pittman AM, Willatt L, Martin H, Rickman L, Gribble S, Curley R, Cumming S, Dunn C, Kalaitzopoulos D, Porter K, Prigmore E, Krepischi-Santos AC, Varela MC, Koiffmann CP, Lees AJ, Rosenberg C, Firth HV, de Silva R, Carter NP (September 2006). "Microdeletion encompassing MAPT at chromosome 17q21.3 is associated with developmental delay and learning disability". Nat. Genet. 38 (9): 1032–7. DOI:10.1038/ng1858. PMID 16906163.
  13. Zody MC, Jiang Z, Fung HC, Antonacci F, Hillier LW, Cardone MF, Graves TA, Kidd JM, Cheng Z, Abouelleil A, Chen L, Wallis J, Glasscock J, Wilson RK, Reily AD, Duckworth J, Ventura M, Hardy J, Warren WC, Eichler EE (September 2008). "Evolutionary toggling of the MAPT 17q21.31 inversion region". Nat. Genet. 40 (9): 1076–83. DOI:10.1038/ng.193. PMC 2684794. PMID 19165922. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2684794.
  14. Almos PZ, Horváth S, Czibula A, Raskó I, Sipos B, Bihari P, Béres J, Juhász A, Janka Z, Kálmán J (November 2008). "H1 tau haplotype-related genomic variation at 17q21.3 as an Asian heritage of the European Gypsy population". Heredity (Edinb) 101 (5): 416–9. DOI:10.1038/hdy.2008.70. PMID 18648385.
  15. Hardy J, Pittman A, Myers A, Gwinn-Hardy K, Fung HC, de Silva R, Hutton M, Duckworth J (August 2005). "Evidence suggesting that Homo neanderthalensis contributed the H2 MAPT haplotype to Homo sapiens". Biochem. Soc. Trans. 33 (Pt 4): 582–5. DOI:10.1042/BST0330582. PMID 16042549.
  16. Alonso A, Zaidi T, Novak M, Grundke-Iqbal I, Iqbal K (June 2001). "Hyperphosphorylation induces self-assembly of tau into tangles of paired helical filaments/straight filaments". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98 (12): 6923–8. DOI:10.1073/pnas.121119298. PMC 34454. PMID 11381127. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=34454.
  17. Hall, G.F. (2011) Tau misprocessing leads to non-classical tau secretion via vesicle release – implications for the spreading of tau lesions in AD Int Conf. Alz Dis. meeting Paris, France
  18. Saman, S. and Hall, G. F. (2011) Tau secretion from M1C human neuroblastoma cells occurs via the release of exosomes. Keystone Meeting on Neurodegenerative diseases, Feb 2011, Taos NM
  19. Hall GF, Patuto BA (July 2012). "Is tau ready for admission to the prion club?". Prion 6 (3): 223–33. DOI:10.4161/pri.19912. PMC 3399531. PMID 22561167. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=3399531.
  20. Magnoni S, Esparza TJ, Conte V, Carbonara M, Carrabba G, Holtzman DM, Zipfel GJ, Stocchetti N, Brody DL (November 2011). "Tau elevations in the brain extracellular space correlate with reduced amyloid-β levels and predict adverse clinical outcomes after severe traumatic brain injury". Brain 135 (4): 1268–80. DOI:10.1093/brain/awr286. PMC 3326246. PMID 22116192. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=3326246. Lay summary – Washington University in St. Louis.
  21. Klein C, Kramer EM, Cardine AM, Schraven B, Brandt R, Trotter J (February 2002). "Process outgrowth of oligodendrocytes is promoted by interaction of fyn kinase with the cytoskeletal protein tau". J. Neurosci. 22 (3): 698–707. PMID 11826099.
  22. Jensen PH, Hager H, Nielsen MS, Hojrup P, Gliemann J, Jakes R (September 1999). "alpha-synuclein binds to Tau and stimulates the protein kinase A-catalyzed tau phosphorylation of serine residues 262 and 356". J. Biol. Chem. 274 (36): 25481–9. DOI:10.1074/jbc.274.36.25481. PMID 10464279.
  23. Giasson BI, Lee VM, Trojanowski JQ (2003). "Interactions of amyloidogenic proteins". Neuromolecular Med. 4 (1–2): 49–58. DOI:10.1385/NMM:4:1-2:49. PMID 14528052.
  24. Hashiguchi M, Sobue K, Paudel HK (August 2000). "14-3-3zeta is an effector of tau protein phosphorylation". J. Biol. Chem. 275 (33): 25247–54. DOI:10.1074/jbc.M003738200. PMID 10840038.
  25. Yu WH, Fraser PE (April 2001). "S100beta interaction with tau is promoted by zinc and inhibited by hyperphosphorylation in Alzheimer's disease". J. Neurosci. 21 (7): 2240–6. PMID 11264299.
  26. Baudier J, Cole RD (April 1988). "Interactions between the microtubule-associated tau proteins and S100b regulate tau phosphorylation by the Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II". J. Biol. Chem. 263 (12): 5876–83. PMID 2833519.

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Outros artigos[editar | editar a fonte]

Outras lecturas[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas[editar | editar a fonte]