Glicosa-6-fosfato isomerase

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Glicosa-6-fosfato isomerase
Glucose-6-phosphate isomerase 1GZV wpmp.png
Identificadores
Número EC 5.3.1.9
Número CAS 9001-41-6
Bases de datos
IntEnz vista de IntEnz
BRENDA entrada de BRENDA
ExPASy vista de NiceZyme
KEGG entrada de KEGG
MetaCyc vía metabólica
PRIAM perfil
Estruturas PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Gene Ontology AmiGO / EGO
Rexión C-terminal da fosfoglicosa isomerase bacteriana
PDB 1x9h EBI.jpg
Estrutura cristalina da fosfoglicosa/fosfomanosa isomerase de Pyrobaculum aerophilum en complexo coa frutosa 6-fosfato
Identificadores
Símbolo bact-PGI_C
Pfam PF10432
InterPro IPR019490
Fosfoglicosa isomerase
Identificadores
Símbolo PGI
Pfam PF00342
SCOP 1pgi
SUPERFAMILY 1pgi
Glicosa-6-fosfato isomerase de PDB 1dqr.

A glicosa-6-fosfato isomerase, tamén chamada glicosa fosfato isomerase, fosfoglicosa isomerase (PGI) ou fosfohexosa isomerase[1], é un encima que cataliza a conversión da glicosa 6-fosfato en frutosa 6-fosfato no segundo paso da glicólise.

A variante humana deste encima está codificada polo xene GPI situado no cromosoma 19.[2]

Estrutura[editar | editar a fonte]

Os monómenros deste encima están constituídos por dous dominios, un formado por dous segmentos separados chamado dominio grande, e o outro formado por un segmento situado en medio chamado dominio pequeno.[3] Os dous dominios son sandwiches αβα. O dominio pequeno contén unha folla β de cinco cadeas rodeadas por hélices α, mentres que o dominio grande ten unha folla β de seis cadeas.[4] O dominio grande e o C-terminal de cada monómero conteñen tamén protrusións que son como "brazos".[3]

O encima completo funcional é un dímero composto por dous monómeros idénticos. Os dous monómeros interactúan principalmente por medio das dúas protrusións como se se deran unha aperta. O sitio activo de cada monómero está formado por unha fenda entre os dous dominios e a interface do dímero.[4]

Mecanismo[editar | editar a fonte]

Mecanismo de reacción da fosfoglicosa isomerase. Baseado na figura de Solomons et al.[5]

O mecanismo que a glicosa-6-fosfato isomerase utiliza para interconverter a glicosa-6-fosfato e a frutosa 6-fosfato consta de tres pasos: abertura do anel da glicosa, isomerización da glicosa en frutosa por medio dun intermediato enediol, e peche do anel de frutosa.[6]

A glicosa 6-fosfato únese ao encima como un anel hemiacetal. O anel ábrese por un mecanismo de "empuxar-tirar" pola His en posición 388, o cal protona ao oxíxeno C5, e pola Lys518, que desprotona o grupo hidroxilo do C1. Isto crea unha cadea aberta de aldosa. Despois, o substrato rota arredor do enlace C3-C4 para posicionalo para a isomerización. Neste punto o Glu357 desprotona o C2 para orixinar un intermediato cis-enediolato estabilizado pola Arg272. Para completar a isomerización, o Glu357 doa o seu protón a C1, o grupo hidroxilo de C2 perde o seu protón e fórmase a cetosa de cadea aberta, frutosa 6-fosfato. Finalmente, o anel péchase ao rotar o substrato de novo sobre o enlace C3-C4 e desprotonar o hidroxilo C5 coa Lys518 para causar o oposto ao producido durante o mecanismo de abertura do anel co que comezara a reacción.[5]

Función[editar | editar a fonte]

O xene deste encima pertence á familia GPI cuxos membros codifican proteínas fosfoglicosa isomerases multifuncionais implicadas en rutas de produción de enerxía. A proteína codificada por este xene nos humanos é un encima dimérico que cataliza a isomerización reversible da glicosa-6-fosfato e a frutosa-6-fosfato.

glicosa 6-fosfato is in equilibrium with frutosa 6-fosfato

A proteína ten diferentes funcións dentro e fóra da célula. No citoplasma, a proteína está implicada na glicólise e gliconeoxénese, pero fóra da célula funciona como un factor neurotrófico para as neuronas sensoriais e espiñais. A mesma proteína tamén a segregan as células cancerosas, nas cales se chama factor de motilidade autócrino[7] e estimula a metástase.[8] Certos defectos neste xene son a causa da anemia hemolítica non esferocítica, e unha grave deficiencia do encima pode ser asociada coa hidropesía fetal, morte neonatal inmediata e trastorno neurolóxico.[2]

Glicólise[editar | editar a fonte]

α-D-Glicosa 6-fosfato Fosfoglicosa isomerase β-D-Frutosa 6-fosfato
Alpha-D-glucose-6-phosphate wpmp.png   Beta-D-fructose-6-phosphate wpmp.png
Biochem reaction arrow reversible NNNN horiz med.png
 
  Fosfoglicosa isomerase

Isomerización da glicosa[editar | editar a fonte]

D-Glicosa Fosfoglicosa isomerase D-Frutosa
D-glucose wpmp.png   Alpha-d-fructose.svg
Biochem reaction arrow reversible NNNN horiz med.png
 
  Fosfoglicosa isomerase

Neuroleucina[editar | editar a fonte]

A tecnoloxía da clonación demostrou que a PGI é case idéntica á proteína neuroleucina (ou neuroleuquina), aínda que inicialmente foran tratadas como proteínas distintas.[9] A neuroleucina é un factor neurotrófico para as neuronas sensoriais e espiñais. Atópase en grandes cantidades no músculo, cerebro, corazón, e riles.[10]

A neuroleucina tamén actúa como linfocina segregada polas células T estimuladas pola lectina. Induce a secreción de inmunoglobulinas polas células B como parte da resposta que activa as células secretoras de anticorpos.[11]

Factor de motilidade autócrina de célula tumoral[editar | editar a fonte]

Os experimentos de clonación revelaron tamén que a PGI é idéntica á proteína coñecida como factor de motilidade autócrino.[12] O factor de motilidade autócrino producido e segregado polas células cancerosas estimula o crecemento celular e a motilidade como factor de crecemento.[13] O factor de motilidade autócrino crese que xoga un papel chave na metástase do cancro.[14]

Glicosa-6-fosfato bifuncional procariótica[editar | editar a fonte]

Nalgunhas bacterias e arqueas a actividade de glicosa-6-fosfato isomerase (PGI) realízaa un encima bifuncional que tamén ten actividade de fosfomanosa isomerase (PMI). Aínda que non está relacionado estreitamente cos PGIs eucarióticos, o encima bifuncional é bastante similar e a súa secuencia inclúe o cluster de treoninas e serinas que forma o sitio de unión do azucre fosfato na PGI convencional. O encima crese que utiliza o mesmo mecanismo catalítico para a abertura do anel de glicosa e para a isomerización para así realizar a interconversión da glicosa 6-fosfato a frutosa 6-fosfato.[15]

Importancia clínica[editar | editar a fonte]

A responsable do 4% das anemias hemolíticas debidas a deficiencias en encimas glicolíticos é unha deficiencia de glicosa-6-fosfato isomerase (ou fosfoglicosa isomerase).[16][17][18]

Identificáronse recentemente varios casos de deficiencia de glicosa-6-fosfato isomerase.[19]

Notas[editar | editar a fonte]

  1. OMIM GPI
  2. 2,0 2,1 "Entrez Gene: GPI glucose phosphate isomerase". http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=2821.
  3. 3,0 3,1 Sun YJ, Chou CC, Chen WS, Wu RT, Meng M, Hsiao CD (May 1999). "The crystal structure of a multifunctional protein: phosphoglucose isomerase/autocrine motility factor/neuroleukin". Proc Natl Acad Sci U S A 96 (10): 5412–5417. PMC 21873. PMID 10318897. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC21873/.
  4. 4,0 4,1 Jeffery CJ, Bahnson BJ, Chien W, Ringe D, Petsko GA (February 2000). "Crystal structure of rabbit phosphoglucose isomerase, a glycolytic enzyme that moonlights as neuroleukin, autocrine motility factor, and differentiation mediator". Biochemistry 39 (5): 955–64. DOI:10.1021/bi991604m. PMID 10653639.
  5. 5,0 5,1 Graham Solomons JT, Zimmerly EM, Burns S, Krishnamurthy N, Swan MK, Krings S, Muirhead H, Chirgwin J, Davies C (September 2004). "The crystal structure of mouse phosphoglucose isomerase at 1.6A resolution and its complex with glucose 6-phosphate reveals the catalytic mechanism of sugar ring opening". J Mol Biol. 342 (3): 847–60. DOI:10.1016/j.jmb.2004.07.085. PMID 15342241.
  6. Read J, Pearce J, Li X, Muirhead H, Chirgwin J, Davies C (June 2001). "The crystal structure of human phosphoglucose isomerase at 1.6 A resolution: implications for catalytic mechanism, cytokine activity and haemolytic anaemia". J Mol Biol. 309 (2): 447–63. DOI:10.1006/jmbi.2001.4680. PMID 11371164.
  7. Dobashi Y, Watanabe H, Sato Y, et al. (December 2006). "Differential expression and pathological significance of autocrine motility factor/glucose-6-phosphate isomerase expression in human lung carcinomas". J. Pathol. 210 (4): 431–40. DOI:10.1002/path.2069. PMID 17029220.
  8. Watanabe H, Takehana K, Date M, Shinozaki T, Raz A (1 July 1996). "Tumor cell autocrine motility factor is the neuroleukin/phosphohexose isomerase polypeptide". Cancer Res. 56 (13): 2960–3. PMID 8674049. http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=8674049.
  9. Chaput M, Claes V, Portetelle D, Cludts I, Cravador A, Burny A, Gras H, Tartar A (March 1988). "The neurotrophic factor neuroleukin is 90% homologous with phosphohexose isomerase". Nature 332 (6163): 454–5. DOI:10.1038/332454a0. PMID 3352744.
  10. Gurney ME, Heinrich SP, Lee MR, Yin HS (October 1986). "Molecular cloning and expression of neuroleukin, a neurotrophic factor for spinal and sensory neurons". Science 234 (4776): 566–74. DOI:10.1126/science.3764429. PMID 3764429.
  11. Gurney ME, Apatoff BR, Spear GT, Baumel MJ, Antel JP, Bania MB, Reder AT (October 1986). "Neuroleukin: a lymphokine product of lectin-stimulated T cells". Science 234 (4776): 574–81. DOI:10.1126/science.3020690. PMID 3020690.
  12. Watanabe H, Takehana K, Date M, Shinozaki T, Raz A (July 1996). "Tumor cell autocrine motility factor is the neuroleukin/phosphohexose isomerase polypeptide". Cancer Res. 56 (13): 2960–3. PMID 8674049. http://cancerres.aacrjournals.org/content/56/13/2960.long.
  13. Silletti S, Raz A (July 1993). "Autocrine motility factor is a growth factor". Biochem Biophys Res Commun. 194 (1): 454–5. DOI:10.1006/bbrc.1993.1840. PMID 8392842.
  14. Liotta LA, Mandler R, Murano G, Katz DA, Gordon RK, Chiang PK, Schiffmann E (May 1986). "Tumor cell autocrine motility factor". Proc Natl Acad Sci U S A 83 (10): 3302–6. PMID 3085086. http://cancerres.aacrjournals.org/content/56/13/2960.long.
  15. Swan MK, Hansen T, Schonheit P, Davies C (September 2004). "A novel phosphoglucose isomerase (PGI)/phosphomannose isomerase from the crenarchaeon Pyrobaculum aerophilum is a member of the PGI superfamily: structural evidence at 1.16-A resolution". J. Biol. Chem. 279 (38): 39838–45. DOI:10.1074/jbc.M406855200. PMID 15252053.
  16. Walker JI, Layton DM, Bellingham AJ, Morgan MJ, Faik P (March 1993). "DNA sequence abnormalities in human glucose 6-phosphate isomerase deficiency". Hum. Mol. Genet. 2 (3): 327–9. DOI:10.1093/hmg/2.3.327. PMID 8499925.
  17. Kanno H, Fujii H, Hirono A, Ishida Y, Ohga S, Fukumoto Y, Matsuzawa K, Ogawa S, Miwa S (September 1996). "Molecular analysis of glucose phosphate isomerase deficiency associated with hereditary hemolytic anemia". Blood 88 (6): 2321–5. PMID 8822954.
  18. Kugler W, Lakomek M (March 2000). "Glucose-6-phosphate isomerase deficiency". Baillieres Best Pract. Res. Clin. Haematol. 13 (1): 89–101. PMID 10916680.
  19. "GPI Deficiency". http://www.gpideficiency.org.

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Outras lecturas[editar | editar a fonte]

  • Walker JI, Faik P, Morgan MJ (1990). "Characterization of the 5' end of the gene for human glucose phosphate isomerase (GPI).". Genomics 7 (4): 638–43. DOI:10.1016/0888-7543(90)90212-D. PMID 2387591.
  • Brownstein BH, Silverman GA, Little RD, et al. (1989). "Isolation of single-copy human genes from a library of yeast artificial chromosome clones.". Science 244 (4910): 1348–51. DOI:10.1126/science.2544027. PMID 2544027.
  • Mizrachi Y (1989). "Neurotrophic activity of monomeric glucophosphoisomerase was blocked by human immunodeficiency virus (HIV-1) and peptides from HIV-1 envelope glycoprotein.". J. Neurosci. Res. 23 (2): 217–24. DOI:10.1002/jnr.490230212. PMID 2547084.
  • Gurney ME, Apatoff BR, Spear GT, et al. (1986). "Neuroleukin: a lymphokine product of lectin-stimulated T cells.". Science 234 (4776): 574–81. DOI:10.1126/science.3020690. PMID 3020690.
  • Faik P, Walker JI, Redmill AA, Morgan MJ (1988). "Mouse glucose-6-phosphate isomerase and neuroleukin have identical 3' sequences.". Nature 332 (6163): 455–7. DOI:10.1038/332455a0. PMID 3352745.
  • Zanella A, Izzo C, Rebulla P, et al. (1981). "The first stable variant of erythrocyte glucose-phosphate isomerase associated with severe hemolytic anemia.". Am. J. Hematol. 9 (1): 1–11. DOI:10.1002/ajh.2830090102. PMID 7435496.
  • Faik P, Walker JI, Morgan MJ (1994). "Identification of a novel tandemly repeated sequence present in an intron of the glucose phosphate isomerase (GPI) gene in mouse and man.". Genomics 21 (1): 122–7. DOI:10.1006/geno.1994.1233. PMID 7545951.
  • Xu W, Beutler E (1995). "The characterization of gene mutations for human glucose phosphate isomerase deficiency associated with chronic hemolytic anemia.". J. Clin. Invest. 94 (6): 2326–9. DOI:10.1172/JCI117597. PMC 330061. PMID 7989588. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=330061.
  • Xu W, Lee P, Beutler E (1996). "Human glucose phosphate isomerase: exon mapping and gene structure.". Genomics 29 (3): 732–9. DOI:10.1006/geno.1995.9944. PMID 8575767.
  • Baronciani L, Zanella A, Bianchi P, et al. (1996). "Study of the molecular defects in glucose phosphate isomerase-deficient patients affected by chronic hemolytic anemia.". Blood 88 (6): 2306–10. PMID 8822952.
  • Beutler E, West C, Britton HA, et al. (1998). "Glucosephosphate isomerase (GPI) deficiency mutations associated with hereditary nonspherocytic hemolytic anemia (HNSHA).". Blood Cells Mol. Dis. 23 (3): 402–9. DOI:10.1006/bcmd.1997.0157. PMID 9446754.
  • Kanno H, Fujii H, Miwa S (1998). "Expression and enzymatic characterization of human glucose phosphate isomerase (GPI) variants accounting for GPI deficiency.". Blood Cells Mol. Dis. 24 (1): 54–61. DOI:10.1006/bcmd.1998.0170. PMID 9616041.
  • Kugler W, Breme K, Laspe P, et al. (1998). "Molecular basis of neurological dysfunction coupled with haemolytic anaemia in human glucose-6-phosphate isomerase (GPI) deficiency.". Hum. Genet. 103 (4): 450–4. DOI:10.1007/s004390050849. PMID 9856489.
  • Belyaeva OV, Balanovsky OP, Ashworth LK, et al. (1999). "Fine mapping of a polymorphic CA repeat marker on human chromosome 19 and its use in population studies.". Gene 230 (2): 259–66. DOI:10.1016/S0378-1119(99)00056-6. PMID 10216265.
  • Yakirevich E, Naot Y (2000). "Cloning of a glucose phosphate isomerase/neuroleukin-like sperm antigen involved in sperm agglutination.". Biol. Reprod. 62 (4): 1016–23. DOI:10.1095/biolreprod62.4.1016. PMID 10727272.
  • Haga A, Niinaka Y, Raz A (2000). "Phosphohexose isomerase/autocrine motility factor/neuroleukin/maturation factor is a multifunctional phosphoprotein.". Biochim. Biophys. Acta 1480 (1-2): 235–44. PMID 11004567.

Ligazóns externas[editar | editar a fonte]