Eritropoietina

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Modelo da eritropoietina.
Estrutura da EPO.

A eritropoietina ou EPO [1] (tamén chamada eritropoetina, hematopoietina ou hemopoietina) é unha hormona glicoproteica que controla a formación de células sanguíneas ou eritropoiese. Funciona como unha citocina para os precursores dos eritrocitos na medula ósea.

Prodúcena as células intersticiais dos riles, que están en estreita asociación cos capilares peritubulares e as células epiteliais tubulares. Prodúcena tamén as células de Ito perisinusoidais do fígado. A produción hepática é a que predomina no feto e no período perinatal, pero a produción renal predomina nos adultos. Ademais de regular a produción de glóbulos vermellos (eritrocitos) ten outras funcións biolóxicas como por exemplo, xoga un importante papel na resposta do cerebro aos danos neuronais, [2] e está implicada no proceso de curación de feridas. [3]

Cando se usa EPO exóxena como substancia dopante que aumenta o rendemento, clasifícase como axente estimulante da eritropoiese (ESA). A EPO exóxena pode detectarse no sangue, porque ten pequenas diferenzas coa proteína endóxena, como por exemplo, no tipo de modificación postraducional.

Produción e regulación[editar | editar a fonte]

Vía de sinalización JAK-STAT (en alemán).

A EPO prodúcena nos adultos as células intersticiais do córtex renal, que son células moi especializadas similares a células epiteliais peritubulares, e prodúcese unha pequena cantidade no fígado. [4][5] Está codificada nun xene do cromosoma 7 humano. A súa regulación crese que depende dun mecanismo de retroalimentación que mide a oxixenación do sangue. Os factores de transcrición para a EPO sintetizados constitutivamente, coñecidos como factores inducibles por hipoxia (HIFs), son hidroxilados e dixeridos no proteasoma en presenza de oxíxeno. [6] A EPO únese ao receptor de eritropoietina (EpoR) na superficie do eritrocito e activa a cascada JAK2. Este receptor atópase tamén en moitos outros tecidos como as células da medula ósea e células nerviosas dos sistemas nerviosos central e periférico, en moitas das cales se activan vías intracelulares ao unirse á eritropoietina.

Papel principal na liña celular eritrocítica[editar | editar a fonte]

A eritropoietina exerce o seu efecto principal sobre a supervivencia da liña celular eritrocítica ao protexer a estas células da apoptose. Tamén coopera con varios factores de crecemento implicados no desenvolvemento de precursores dos glóbulos vermellos. Especificamente, a unidade formadora de colonias-eritroide (CFU-E) é completamente dependente da eritropoietina. Tamén dependa da eritropoietina a BFU-E (burst forming unit-erythroid).

En condicións de hipoxia, os riles producen e segregan eritropoietina para que se incremente a produción de eritrocitos ao unirse a hormona ás CFU-E, pro-eritroblastos e eritroblastos basófilos en diferenciación.

Entre as súas accións están producir hipertensión dependente da vasoconstrición, anxioxénese, e indución da proliferación das fibras de músculo liso. Tamén se observou que a eritropoietina incrementa a absorción de ferro ao suprimir a hormona hepcidina. [7]

Usos[editar | editar a fonte]

A eritropoietina está dispoñible como axente terapéutico producido pola tecnoloxía do ADN recombinante en cultivos celulares de mamífero. Utilízase no tratamento da anemia orixinada por insuficiencia renal crónica e mielodisplasia, ou resultante dos tratamentos contra o cáncer (quimioterapia e radiación). Investigacións actuais suxiren que a mutación do aminoácido R103 a E (de Arg a Glu) na eritropoietina faina neuroprotectiva e non eritropoiética.

Anemia debida a insuficiencia renal crónica[editar | editar a fonte]

En pacientes que precisan diálise o ferro debería de administrarse xunto con eritropoietina. [8]

Ademais de nas persoas en diálise, a eritropoietina úsase principalmente para tratar a anemia noutras enfermidades renais que non precisan diálise.

Tamén se usa para tratar anemias producidas por tratamentos contra o cáncer ou en enfermidades moi graves.[9] [10]

Dopaxe[editar | editar a fonte]

Os axentes estimulantes da eritropoiese (ESAs) teñen unha historia de uso como axentes dopantes en deportes de resistencia como o boxeo,[11] ciclismo, remo, carreiras atléticas de longa distancia, marcha atlética, esquí de fondo, biatlon, e tríatlon, e mesmo nas carreiras de cabalos.

Aínda que se cría que a EPO era utilizada amplamente xa na década de 1990 en certos deportes, non había naquela época ningunha maneira de detectala directamente no sangue, ata que en 2000 científicos do laboratorio antidopaxe da Francia idearon unha proba e coa aprobación da Axencia Antidopaxe Mundial (WADA) introduciuse dita proba nos controis antidopaxe, que permitía detectar a EPO farmacéutica e distinguila da case idéntica EPO natural normalmente presente na urina dos atletas.

En 2002, detectouse por primeira vez un positivo en EPO nas probas antipopaxe dos Xogos Olímpicos de Inverno de Salt Lake City, concretamente da substancia darbopoetina alfa (unha forma de eritropoietina). [12]

En 2010 o ciclista Floyd Landis admitiu ter utilizado drogas que melloran o rendemento, incluíndo EPO, en case toda a súa carreira. [13] En 2010 deu positivo o ciclista galego David García. [14] En 1999 foi descualificado do Giro de Italia Marco Pantani por un elevado hematócrito (presumiblemente por consumo de EPO). No Tour de Francia 2008 foron descualificados por EPO os españois Manuel Beltrán e Moisés Dueñas e o italiano Riccardo Riccò. Na Vuelta Ciclista a España 2005 Roberto Heras foi desposuído do seu título por dar positivo en EPO. Tamén houbo acusacións de consumo de EPO contra o atleta Bernard Lagat, que finalmente non foron probadas. As acusacións contra o ciclista Lance Armstrong non foran inicialmente probadas, pero a aparición de novas probas[15] fixo que fose desposuído dos seus sete títulos no Tour de Francia e suspendido de por vida en 2012[16].

Desde 2000 as probas de EPO nos Xogos Olímpicos realízanse tanto de sangue coma de urina. [17][18]

Doenzas do sistema nervioso[editar | editar a fonte]

A eritropoietina é beneficiosa en casos de esquizofrenia. [19] As investigacións realizadas suxiren que a EPO mellora a supervivencia en nenos que sofren malaria cerebral, causada polo bloqueo dos vasos sanguíneos cerabrais provocado polo parasito da malaria.[20][21][22]

Efectos secundarios[editar | editar a fonte]

A eritropoietina está asociada cun incremento do risco de complicacións cardiovasculares en pacientes con doenzas renais se é usada para aumentar os niveis de hemoglobina por riba de 13,0 g/dl. [23]

Está tamén asociada cun risco de retinopatías en nenos prematuros anémicos. As súas accións anxioxénicas poden exacerbar a retinopatía. [24][25] Porén, como a anemia por si soa incrementa o risco de retinopatía, a correlación co tratamento con eritropoietina pode ser incidental.

Pacientes de cáncer anémicos[editar | editar a fonte]

Como resultado do ensaio clínico DAHANCA a FDA emitiu unha alerta clínica [26] en 2007 [27] para os médicos, sobre o uso dos axentes estimulantes da eritropoiese (ESAs) como epogen e darbepoetin, recomendando precaución no seu uso con pacientes de cáncer en quimioterapia ou que cesaron a quimioterapia. Varias publicacións da FDA indican que os ESAs só deberían utilizarse en pacientes anémicos de cáncer en quimioterapia e non noutros casos, e que o tratamento debe cesar ao rematar a quimioterapia. [28] [29]

Interaccións[editar | editar a fonte]

A eritropoietina actúa de forma natural no corpo interaccionando co receptor de eritropoietina celular. [30][31]

Entre as interaccións da eritropoietina con outros fármacos están: Interaccións importantes: Lenalidomida -- risco de trombose. Interaccións moderadas: Ciclosporina -- aumenta o risco de presión arterial elevada. A EPO pode orixinar variacións nos niveis sanguíneos de ciclosporina. Interaccións menores: inhibidores ACE poden interferir coa hematopoiese ao diminuíren a síntese de eritropoietina endóxena ou diminuíren a produción na medula ósea de glóbulos vermellos. [32]

Nova proteína estimuladora da eritropoiese[editar | editar a fonte]

Recentemente, produciuse unha nova proteína estimuladora da eritropoiese (NESP). [33] Esta glicoproteína mostrou ter propiedades antianémicas e ten unha vida media máis longa ca a eritropoietina. A NESP pode usarse nos pacientes con insuficiencia renal crónica a baixas doses para manter os niveis normais de hemoglobina.

Historia[editar | editar a fonte]

En 1906, Paul Carnot, un profesor de Medicina en París, e o seu axudante, DeFlandres, propuxeron a idea de que as hormonas regulaban a produción de glóbulos vermellos. Despois de realizar experimentos con coellos, Carnot e DeFlandre atribuíron o incremento de glóbulos vermellos que se producía nos coellos a un factor hemotrópico chamado hemopoietina. Eva Bonsdorff e Eeva Jalavisto continuaron a estudar a produción de glóbulos vermellos e máis tarde chamaron a esta substancia hemopoiética "eritropoietina". Posteriores estudos feitos por Reissman e Erslev demostraron a existencia no sangue de certa substancia que podía estimular a produción de glóbulos vermellos e incrementar o hematócrito. Esta substancia foi finalmente purificada e confirmouse que era a eritropoietina, abríndose así o camiño para o uso terapéutico da EPO en doenzas como a anemia. [34][35]

O hematólogo John Adamson e o nefrólogo Joseph W. Eschbach estudaron varias formas de insuficiencia renal e o papel da hormona natural EPO na formación de glóbulos vermellos. En estudos feitos con ovellas e outros animais na década de 1970, estes dous científicos axudaron a establecer que a EPO estimula a produción de glóbulos vermellos na medula ósea e podía usarse como tratamento da anemia en humanos. En 1968, Goldwasser e Kung empezaron a traballar na purificación da EPO humana, e puideron purificar cantidades de miligramos de material puro ao 95% en 1977. [36] Dispoñer de EPO pura permitiu que a súa secuencia de aminoácidos fose parcialmente determinada e o seu xene fose localizado e illado. [6] Despois na Universidade de Columbia con financiamento do NIH descubriuse a vía de síntese da EPO, e a universidade patentou a técnica, e a licenza pasou á compañía Amgen. Houbo unha controversia sobre se Amgen se beneficiou dos traballos financiados con diñeiro público polo NIH, e ao final Goldwasser nunca se beneficiou financeiramente do seu traballo. [37]

Na década de 1980, Adamson, Joseph W. Eschbach, Joan C. Egrie, Michael R. Downing e Jeffrey K. Browne dirixiron un ensaio clínico sobre unha forma sintética da hormona chamada Epogen producida por Amgen, que foi un éxito, e os resultados publicáronse no New England Journal of Medicine en xaneiro de 1987. [38]

En 1985, Lin et al. illaron o xene da eritropoietina humana dunha libraría xenómica de fagos e puideron caracterizala para a investigación e produción. [39] A produción industrial de eritropoietina recombinante humana (RhEpo) para tratar a anemia comezaría pouco despois.

En 1989, A FDA aprobou o uso da hormona Epogen, que se continúa a usar hoxe.

Notas[editar | editar a fonte]

  1. UniProt Erythropoietin
  2. Siren AL et al. (2001). "Erythropoietin prevents neuronal apoptosis after cerebral ischemia and metabolic stress". Proc Natl Acad Sci USA 98 (7): 4044–4049. DOI:10.1073/pnas.051606598. PMC 31176. PMID 11259643. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=31176. 
  3. Haroon ZA, Amin K, Jiang X, Arcasoy MO (setembro 2003). "A novel role for erythropoietin during fibrin-induced wound-healing response". Am. J. Pathol. 163 (3): 993–1000. PMC 1868246. PMID 12937140. http://ajp.amjpathol.org/cgi/content/abstract/163/3/993. 
  4. Jacobson LO, Goldwasser E, Fried W, Plzak L (marzo 1957). "Role of the kidney in erythropoiesis". Nature 179 (4560): 633–4. DOI:10.1038/179633a0. PMID 13418752. 
  5. Fisher JW, Koury S, Ducey T, Mendel S (outubro 1996). "Erythropoietin production by interstitial cells of hypoxic monkey kidneys". British journal of haematology 95 (1): 27–32. DOI:10.1046/j.1365-2141.1996.d01-1864.x. PMID 8857934. 
  6. 6,0 6,1 Jelkmann, W (2007). "Erythropoietin after a century of research: younger than ever". Eur J Haematol. 78 (3): 183–205. DOI:10.1111/j.1600-0609.2007.00818.x. PMID 17253966. 
  7. Ashby DR, Gale DP, Busbridge M, et al. (March 2010). "Erythropoietin administration in humans causes a marked and prolonged reduction in circulating hepcidin". Haematologica 95 (3): 505–8. DOI:10.3324/haematol.2009.013136. PMC 2833083. PMID 19833632. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2833083. 
  8. Macdougall IC, Tucker B, Thompson J, Tomson CR, Baker LR, Raine AE (1996). "A randomized controlled study of iron supplementation in patients treated with erythropoietin". Kidney Int. 50 (5): 1694–9. DOI:10.1038/ki.1996.487. PMID 8914038. 
  9. Smith A (2008-03-13). "FDA panel gives surprise OK to Amgen and J&J: FDA panelists support keeping Amgen, J&J drugs on market - Mar. 13, 2008". CNNMoney.com. http://money.cnn.com/2008/03/13/news/companies/amgen/?postversion=2008031317. Retrieved 06-03-2011.
  10. "Aranesp(darbepoetin alfa)". Amgen.com. http://www.aranesp.com/. Retrieved 06-03-2011.
  11. "Boxing Scandals". Bleacher Report. 2011-12. http://bleacherreport.com/articles/965780-13-most-shocking-scandals-in-boxing-history#/articles/965780-13-most-shocking-scandals-in-boxing-history/page/5. Consultado o 2011-12-22. 
  12. Steeg JL (2007-02-28). "Catlin has made a career out of busting juicers - USATODAY.com". USA TODAY. http://www.usatoday.com/sports/olympics/2007-02-28-catlin-drug-lab_N.htm. Consultado o 2009-03-31. 
  13. "Landis admits to illegal drug use". BBC News. 2010-05-20. http://news.bbc.co.uk/sport2/hi/other_sports/cycling/8694452.stm. 
  14. Second Adverse Analytical Finding: David Garcia Da Pena provisionally suspended, Web da Unión Ciclista Internacional, 6/10/2010.
  15. El País - Deportes [1]
  16. Marca - Ciclismo [2]
  17. Lasne F, Martin L, Crepin N, de Ceaurriz J (December 2002). "Detection of isoelectric profiles of erythropoietin in urine: differentiation of natural and administered recombinant hormones". Anal. Biochem. 311 (2): 119–26. DOI:10.1016/S0003-2697(02)00407-4. PMID 12470670. 
  18. Kohler M, Ayotte C, Desharnais P, Flenker U, Lüdke S, Thevis M, Völker-Schänzer E, Schänzer W (January 2008). "Discrimination of recombinant and endogenous urinary erythropoietin by calculating relative mobility values from SDS gels". Int J Sports Med 29 (1): 1–6. DOI:10.1055/s-2007-989369. PMID 18050057. 
  19. Ehrenreich H, Degner D, Meller J, et al. (January 2004). "Erythropoietin: a candidate compound for neuroprotection in schizophrenia" (PDF). Molecular psychiatry 9 (1): 42–54. DOI:10.1038/sj.mp.4001442. PMID 14581931. http://physiologie.univ-lyon1.fr/enseignement/coursLB/Ehrenreich2004.pdf. 
  20. Casals-Pascual C, Idro R, Picot S, Roberts DJ, Newton CR (2009). "Can erythropoietin be used to prevent brain damage in cerebral malaria?". Trends Parasitol 25 (1): 30–6. DOI:10.1016/j.pt.2008.10.002. PMID 19008152. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/eutils/elink.fcgi?dbfrom=pubmed&tool=sumsearch.org/cite&retmode=ref&cmd=prlinks&id=19008152. 
  21. Core A, Hempel C, Kurtzhals JA, Penkowa M (2011). "Plasmodium berghei ANKA: erythropoietin activates neural stem cells in an experimental cerebral malaria model.". Exp Parasitol 127 (2): 500–5. DOI:10.1016/j.exppara.2010.09.010. PMID 21044627. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/eutils/elink.fcgi?dbfrom=pubmed&tool=sumsearch.org/cite&retmode=ref&cmd=prlinks&id=21044627. 
  22. McKie, Robin (2008-02-17). "Kidney drug could save children from malaria brain damage". London: The Guardian. http://www.guardian.co.uk/science/2008/feb/17/medicalresearch.health1. 
  23. Drüeke TB, Locatelli F, Clyne N, Eckardt KU, Macdougall IC, Tsakiris D, Burger HU, Scherhag A (2006). "Normalization of hemoglobin level in patients with chronic kidney disease and anemia". N. Engl. J. Med. 355 (20): 2071–84. DOI:10.1056/NEJMoa062276. PMID 17108342. 
  24. Ohlsson A, Aher SM (2006). "Early erythropoietin for preventing red blood cell transfusion in preterm and/or low birth weight infants". Cochrane Database Syst Rev 3: CD004863. DOI:10.1002/14651858.CD004863.pub2. PMID 16856062. 
  25. Aher SM, Ohlsson A (2006). "Early versus late erythropoietin for preventing red blood cell transfusion in preterm and/or low birth weight infants". Cochrane Database Syst Rev 3: CD004865. DOI:10.1002/14651858.CD004865.pub2. PMID 16856063. 
  26. "FDA Public Health Advisory: Erythropoiesis-Stimulating Agents (ESAs): Epoetin alfa (marketed as Procrit, Epogen), Darbepoetin alfa (marketed as Aranesp)". Arquivado do orixinal o 2007-05-28. http://web.archive.org/web/20070528103823/http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/RHE2007.htm. Consultado o 2007-06-05. 
  27. "Information for Healthcare Professionals: Erythropoiesis Stimulating Agents (ESA)". Arquivado do orixinal o 2007-05-15. http://web.archive.org/web/20070515034509/http://www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/RHE2007HCP.htm. Consultado o 2007-06-05. 
  28. "Erythropoiesis Stimulating Agents: Aranesp (darbepoetin alfa), Epogen (epoetin alfa), and Procrit (epoetin alfa)". MedWatch - 2007 Safety Information Alerts. U.S. Food and Drug Administration. 2008-01-03. http://www.fda.gov/medwatch/safety/2007/safety07.htm#ESA2. Consultado o 2009-04-09. 
  29. "Information on Erythropoiesis Stimulating Agents (ESA) (marketed as Procrit, Epogen, and Aranesp)". U.S. Food and Drug Administration. 2009-01-26. http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/RHE/default.htm. Consultado o 2009-04-09. 
  30. Middleton, S A; Barbone F P, Johnson D L, Thurmond R L, You Y, McMahon F J, Jin R, Livnah O, Tullai J, Farrell F X, Goldsmith M A, Wilson I A, Jolliffe L K (May. 1999). "Shared and unique determinants of the erythropoietin (EPO) receptor are important for binding EPO and EPO mimetic peptide". J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 274 (20): 14163–9. DOI:10.1074/jbc.274.20.14163. ISSN 0021-9258. PMID 10318834. 
  31. Livnah, O; Johnson D L, Stura E A, Farrell F X, Barbone F P, You Y, Liu K D, Goldsmith M A, He W, Krause C D, Pestka S, Jolliffe L K, Wilson I A (Nov. 1998). "An antagonist peptide-EPO receptor complex suggests that receptor dimerization is not sufficient for activation". Nat. Struct. Biol. (UNITED STATES) 5 (11): 993–1004. DOI:10.1038/2965. ISSN 1072-8368. PMID 9808045. 
  32. Drug Interactions of Erythropoietin Alfa at Drugs.com
  33. Macdougall IC (July 2000). "Novel erythropoiesis stimulating protein". Semin. Nephrol. 20 (4): 375–81. PMID 10928340. 
  34. Jelkmann W (March 2007). "Erythropoietin after a century of research: younger than ever". European journal of haematology 78 (3): 183–205. DOI:10.1111/j.1600-0609.2007.00818.x. PMID 17253966. 
  35. Ahmet Höke (2005). Erythropoietin and the Nervous System. Berlin: Springer. ISBN 0-387-30010-4. OCLC 64571745. http://books.google.com/?id=A76u7g0QnskC. 
  36. Miyake T; Kung, CK; Goldwasser, E (Aug 1997). "Purification of human erythropoietin". J. Biol. Chem. 252 (15): 5558–5564. PMID 18467. http://www.jbc.org/content/252/15/5558.long. 
  37. Angell, Marcia (2005). The Truth About the Drug Companies : How They Deceive Us and What to Do About It. New York: Random House Trade Paperbacks. pp. 60. ISBN 0-375-76094-6. 
  38. Eschbach JW, Egrie JC, Downing MR, Browne JK, Adamson JW (January 1987). "Correction of the anemia of end-stage renal disease with recombinant human erythropoietin. Results of a combined phase I and II clinical trial". N. Engl. J. Med. 316 (2): 73–8. DOI:10.1056/NEJM198701083160203. PMID 3537801. 
  39. Lin FK, Suggs S, Lin CH, Browne JK, Smalling R, Egrie JC, Chen KK, Fox GM, Martin F, Stabinsky Z (November 1985). "Cloning and expression of the human erythropoietin gene". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82 (22): 7580–4. DOI:10.1073/pnas.82.22.7580. PMC 391376. PMID 3865178. http://www.pnas.org/content/82/22/7580.abstract. 

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Outros artigos[editar | editar a fonte]

Outras lecturas[editar | editar a fonte]

  • Takeuchi M, Kobata A (1992). "Structures and functional roles of the sugar chains of human erythropoietins.". Glycobiology 1 (4): 337–46. DOI:10.1093/glycob/1.4.337. PMID 1820196. 
  • Semba RD, Juul SE (2002). "Erythropoietin in human milk: physiology and role in infant health.". Journal of human lactation : official journal of International Lactation Consultant Association 18 (3): 252–61. PMID 12192960. 
  • Ratcliffe PJ (2003). "From erythropoietin to oxygen: hypoxia-inducible factor hydroxylases and the hypoxia signal pathway.". Blood Purif. 20 (5): 445–50. DOI:10.1159/000065201. PMID 12207089. 
  • Westenfelder C (2003). "Unexpected renal actions of erythropoietin.". Exp. Nephrol. 10 (5-6): 294–8. DOI:10.1159/000065304. PMID 12381912. 
  • Becerra SP, Amaral J (2002). "Erythropoietin--an endogenous retinal survival factor.". N. Engl. J. Med. 347 (24): 1968–70. DOI:10.1056/NEJMcibr022629. PMID 12477950. 
  • Genc S, Koroglu TF, Genc K (2004). "Erythropoietin and the nervous system.". Brain Res. 1000 (1-2): 19–31. DOI:10.1016/j.brainres.2003.12.037. PMID 15053948. 
  • Fandrey J (2004). "Oxygen-dependent and tissue-specific regulation of erythropoietin gene expression.". Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 286 (6): R977–88. DOI:10.1152/ajpregu.00577.2003. PMID 15142852. 
  • Juul S (2004). "Recombinant erythropoietin as a neuroprotective treatment: in vitro and in vivo models.". Clinics in perinatology 31 (1): 129–42. DOI:10.1016/j.clp.2004.03.004. PMID 15183662. 
  • Buemi M, Caccamo C, Nostro L, et al. (2005). "Brain and cancer: the protective role of erythropoietin.". Med Res Rev 25 (2): 245–59. DOI:10.1002/med.20012. PMID 15389732. 
  • Sytkowski AJ (2007). "Does erythropoietin have a dark side? Epo signaling and cancer cells.". Sci. STKE 2007 (395): e38. DOI:10.1126/stke.3952007pe38. PMID 17636183. 

Ligazóns externas[editar | editar a fonte]