Apolipoproteína A1

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.

A apolipoproteína A-I é unha proteína que nos humanos está codificada polo xene APOA1.[1][2] Ten unha función específica no metabolismo lipídico.

A apolipoproteína A-I é a proteína de máis peso na HDL en sangue. Os quilomicróns producidos no enterocito tamén conteñen ApoA1, que rapidamente é transferido ao HDL na circulación sanguínea.[3] Esta proteína transporta o colesterol dende os tecidos periféricos ata o fígado. É un cofactor para a lecitin colesterol acetiltransferasa (LCAT) que é a responsable da maior parte da produción de ésteres de colesterol. A ApoA-I tamén foi illada coma un estabilizador de prostaciclina (PGI2), ademais de posuír un efecto anticoagulante.[4] Os defectos do xene da proteína causan anomalías no HDL, incluíndo a enfermidade de Tangier, e amiloidose.[5]

O seu peso molecular é de aproximadamente 28 KDa.[6]

Actividade asociada con HDL-C e proteción fronte á enfermidade cardiovascular[editar | editar a fonte]

Como componente maior do complexo HDL (denominado vulgarmente "colesterol bo"), a ApoA-I contribúe a limpar o colesterol das arterias. Cinco de cada nove varóns portan unha mutación no xene da ApoA1 (E164X) asociada a un maior risco cardiovascular.[7] Unha de catro mutacións da ApoA-I está presente en aproximadamente o 0.3% da poboación xaponesa, e no 6% das persoas que posúen niveis moi baixos de HDL.

A ApoA-1 Milán é unha mutación frecuente da ApoA-I, achada nunha familia que descendía dunha parella do século XVIII. Trátase da primeira mutación identificada nunha apolipoproteína.[8] Non obstante, os portadores desta mutación posúen niveis reducidos de HDL, pero non se incrementaba o risco cardiovascular. Bioquímicamente, a ApoA-I contén unha ponte de cisteína a maiores, permitindo que a ApoA I poida existir coma homodímero ou coma heterodímero con ApoA-II. Porén, o efecto cardioprotector desta mutación (risco que depende en grande medida da inxesta de colesterol) non está presente noutras mutacións que presentan pontes de cisteína.[9]

A Apo-I Milán recombinante experimental en forma de dímeros formulados en liposomas poden reducir o ateroma en modelos animais, ata nun 30%.[10] ApoA-I Milano has also been shown in small clinical trials to have a statistically significant effect in reducing (reversing) plaque build-up on arterial walls.[11][12]

Nos ensaios humanos observouse a regresión da placa aterómica en cinco semanas de tratamento.[11][13]

Novos Haplotipos do clúster de xenes da Apolipoproteína AI-CIII-AIV[editar | editar a fonte]

Recentemente, descubríronse dous novos haplotipos: P2-S2-X1 e P1-S2-X1 no clúster xenético ApoAI-CIII-AIV do cromosoma 11q23, cuxa presenza multiplica por tres o risco cardiovascular [14] de xeito semellante aos enfermos de diabetes mellitus que non precisan insulina.[15]

Papel noutras enfermidades[editar | editar a fonte]

O polimorfismo G/A no promotor do xene ApoA-I está sociado cunha presentación prematura da enfermidade de Alzheimer.[16] O aparente efecto protector da ApoA1 fronte ao Alzheimer parece darse debido a súa interacción co alfa-tocoferol.[17] Amyloid deposited in the knee following surgery consists largely of ApoA-I secreted from chondrocytes (cartilage cells).[18] Certas variantes da amiloidose e dos seus síntomas están asociadas a mutacións pouco comúns da ApoA1.

A ApoA-I únese a lipopolisacáridos ou endotoxinas, tendo unha función anti-endotoxina.[19]

Nalgúns estudos observouse que nos enfermos de esquizofrenia os niveis de ApoA1 en líquido cefalorraquídeo, e tecidos periféricos.[20]

Impacto epistático da ApoA-I[editar | editar a fonte]

A Apolipoproteína A-I e APOE interactúan epistáticamente para modular os niveis de triglicéridos en sangue. De xeito individual, nin ApoA-I nin ApoE están asociados a un descenso dos triglicéridos, pero o seu efecto conxunto, pode incrementar os niveis de triglicéridos e polo tanto supor un risco cardiovascular destacado (P<0.01). [21]

Factores que modulan a actividade da ApoA1[editar | editar a fonte]

A produción de ApoA-I é inhibida polo calcitriol, e estimulada por todas a substancias que o antagonicen.[22]

O exercicio físico ou o tratamento con estatinas pode aumentar os niveis de HDL-C estimulando a produción de ApoA1, en función da presenza do polimorfismo do promotor G/A.[23]

Posibles interaccións[editar | editar a fonte]

O precursor da Apolipoproteína A-1, denominada APOA1BP, podería interaccionar coa Carbohydrate Kinase Domain Containing Protein. A relación destas dúas proteínas foi evidenciada por diversas técnicas de análise xenético.[24] O homólogo de CARKD en E. coli contén un dominio que non foi atopado en células eucarióticas. Este dominio posúe unha secuencia moi semellante a de APOA1BP. CARKD é unha proteína cunha función descoñecida e a día de hoxe non se sabe como interacciona con outras substancias.

Interaccións coñecidas[editar | editar a fonte]

A Apolipoproteína A1 é quen de interactuar con proteínas coma ABCA1,[25] GPLD1[26] e PLTP.[27]

Notas[editar | editar a fonte]

  1. Breslow JL, Ross D, McPherson J, Williams H, Kurnit D, Nussbaum AL, Karathanasis SK, Zannis VI (November 1982). "Isolation and characterization of cDNA clones for human apolipoprotein A-I". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 79 (22): 6861–5. DOI:10.1073/pnas.79.22.6861. PMC 347233. PMID 6294659. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=347233.
  2. Arinami T, Hirano T, Kobayashi K, Yamanouchi Y, Hamaguchi H (June 1990). "Assignment of the apolipoprotein A-I gene to 11q23 based on RFLP in a case with a partial deletion of chromosome 11, del(11)(q23.3----qter)". Hum. Genet. 85 (1): 39–40. PMID 1972696.
  3. Wasan KM, Brocks DR, Lee SD, Sachs-Barrable K, Thornton SJ (january 2008). "Impact of lipoproteins on the biological activity and disposition of hydrophobic drugs: implications for drug discovery". Nature Reviews Drug Discovery 7 (1): 84–99. DOI:10.1038/nrd2353. PMID 18079757.
  4. Yui Y, Aoyama T, Morishita H, Takahashi M, Takatsu Y, Kawai C (1988). "Serum prostacyclin stabilizing factor is identical to apolipoprotein A-I (Apo A-I). A novel function of Apo A-I". J. Clin. Invest. 82 (3): 803–7. DOI:10.1172/JCI113682. PMC 303586. PMID 3047170. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=303586.
  5. "Entrez Gene: APOA1 apolipoprotein A-I". http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=335.
  6. http://emedicine.medscape.com/article/121187-overview
  7. Dastani Z, Dangoisse C, Boucher B, Desbiens K, Krimbou L, Dufour R, Hegele RA, Pajukanta P, Engert JC, Genest J, Marcil M (March 2006). "A novel nonsense apolipoprotein A-I mutation (apoA-I(E136X)) causes low HDL cholesterol in French Canadians". Atherosclerosis 185 (1): 127–36. DOI:10.1016/j.atherosclerosis.2005.05.028. PMID 16023124.
  8. Franceschini G, Sirtori M, Gianfranceschi G, Sirtori CR (May 1981). "Relation between the HDL apoproteins and AI isoproteins in subjects with the AIMilano abnormality". Metab. Clin. Exp. 30 (5): 502–9. DOI:10.1016/0026-0495(81)90188-8. PMID 6785551.
  9. Zhu X, Wu G, Zeng W, Xue H, Chen B (2005). "Cysteine mutants of human apolipoprotein A-I: a study of secondary structural and functional properties". J. Lipid Res. 46 (6): 1303–11. DOI:10.1194/jlr.M400401-JLR200. PMID 15805548.
  10. Chiesa G, Sirtori CR (2003). "Apolipoprotein A-I(Milano): current perspectives". Curr. Opin. Lipidol. 14 (2): 159–63. DOI:10.1097/00041433-200304000-00007. PMID 12642784.
  11. 11,0 11,1 "Apo A1-Milano Trial: Where are we now?". Cleveland Clinic. http://www.clevelandclinic.org/heartcenter/pub/news/hot/hdlapoa1.asp?firstCat=1&secondCat=429&thirdCat=602. Consultado o 2008-07-26.
  12. Nissen SE, Tsunoda T, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Cooper CJ, Yasin M, Eaton GM, Lauer MA, Sheldon WS, Grines CL, Halpern S, Crowe T, Blankenship JC, Kerensky R (November 2003). "Effect of recombinant ApoA-I Milano on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes: a randomized controlled trial". JAMA 290 (17): 2292–300. DOI:10.1001/jama.290.17.2292. PMID 14600188.
  13. "Apo A-1 Milano". Cedars-Sinai Heart Institute. http://www.cedars-sinai.edu/pf_6189.html. Consultado o 2008-07-26. [Ligazón morta]
  14. Singh P, Singh M, Kaur TP, Grewal SS (September 2007). "A novel haplotype in ApoAI-CIII-AIV gene region is detrimental to Northwest Indians with coronary heart disease". Int. J. Cardiol. 130 (3): e93. DOI:10.1016/j.ijcard.2007.07.029. PMID 17825930.
  15. Singh P, Singh M, Gaur S, Kaur T (June 2007). "The ApoAI-CIII-AIV gene cluster and its relation to lipid levels in type 2 diabetes mellitus and coronary heart disease: determination of a novel susceptible haplotype". Diab Vasc Dis Res 4 (2): 124–9. DOI:10.3132/dvdr.2007.030. PMID 17654446.
  16. Vollbach H, Heun R, Morris CM, Edwardson JA, McKeith IG, Jessen F, Schulz A, Maier W, Kölsch H (2005). "APOA1 polymorphism influences risk for early-onset nonfamiliar AD". Ann. Neurol. 58 (3): 436–41. DOI:10.1002/ana.20593. PMID 16130094.
  17. Maezawa I, Jin LW, Woltjer RL, Maeda N, Martin GM, Montine TJ, Montine KS (2004). "Apolipoprotein E isoforms and apolipoprotein AI protect from amyloid precursor protein carboxy terminal fragment-associated cytotoxicity". J. Neurochem. 91 (6): 1312–21. DOI:10.1111/j.1471-4159.2004.02818.x. PMID 15584908.
  18. Solomon A, Murphy CL, Kestler D, Coriu D, Weiss DT, Makovitzky J, Westermark P (2006). "Amyloid contained in the knee joint meniscus is formed from apolipoprotein A-I". Arthritis Rheum. 54 (11): 3545–50. DOI:10.1002/art.22201. PMID 17075859.
  19. Ma J, Liao XL, Lou B, Wu MP (2004). "Role of apolipoprotein A-I in protecting against endotoxin toxicity". Acta Biochim. Biophys. Sin. (Shanghai) 36 (6): 419–24. DOI:10.1093/abbs/36.6.419. PMID 15188057.
  20. Huang JT, Wang L, Prabakaran S, Wengenroth M, Lockstone HE, Koethe D, Gerth CW, Gross S, Schreiber D, Lilley K, Wayland M, Oxley D, Leweke FM, Bahn S (2007). "Independent protein-profiling studies show a decrease in apolipoprotein A1 levels in schizophrenia CSF, brain and peripheral tissues". Mol Psychiatry 13 (12): 1118. DOI:10.1038/sj.mp.4002108. PMID 17938634.
  21. SinghP, SinghM, Kaur T (2008). "Role of apolipoproteins E and A-I: Epistatic villains of triglyceride mediation in coronary heart disease.". Int J Cardiol 134 (3): 410–2. DOI:10.1016/j.ijcard.2007.12.102. PMID 18378026.
  22. Wehmeier K, Beers A, Haas MJ, Wong NC, Steinmeyer A, Zugel U, Mooradian AD (2005). "Inhibition of apolipoprotein AI gene expression by 1, 25-dihydroxyvitamin D3". Biochim. Biophys. Acta 1737 (1): 16–26. DOI:10.1016/j.bbalip.2005.09.004. PMID 16236546.
  23. Lahoz C, Peña R, Mostaza JM, Jiménez J, Subirats E, Pintó X, Taboada M, López-Pastor A (2003). "Apo A-I promoter polymorphism influences basal HDL-cholesterol and its response to pravastatin therapy". Atherosclerosis 168 (2): 289–95. DOI:10.1016/S0021-9150(03)00094-7. PMID 12801612.
  24. "STRING: Known and Predicted Protein-Protein Interactions". http://string.embl.de/newstring_cgi/show_edge_data.pl?taskId=gboDpgqu9YY_&node1=418518&node2=410384.
  25. Fitzgerald, Michael L; Morris Andrea L, Rhee Jeongmi S, Andersson Lorna P, Mendez Armando J, Freeman Mason W (September 2002). "Naturally occurring mutations in the largest extracellular loops of ABCA1 can disrupt its direct interaction with apolipoprotein A-I". J. Biol. Chem. (United States) 277 (36): 33178–87. DOI:10.1074/jbc.M204996200. ISSN 0021-9258. PMID 12084722.
  26. Deeg, M A; Bierman E L, Cheung M C (March 2001). "GPI-specific phospholipase D associates with an apoA-I- and apoA-IV-containing complex". J. Lipid Res. (United States) 42 (3): 442–51. ISSN 0022-2275. PMID 11254757.
  27. Pussinen, P J; Jauhiainen M, Metso J, Pyle L E, Marcel Y L, Fidge N H, Ehnholm C (January 1998). "Binding of phospholipid transfer protein (PLTP) to apolipoproteins A-I and A-II: location of a PLTP binding domain in the amino terminal region of apoA-I". J. Lipid Res. (UNITED STATES) 39 (1): 152–61. ISSN 0022-2275. PMID 9469594.

Véxase tamén[editar | editar a fonte]

Outros artigos[editar | editar a fonte]